研究人员旨在探讨环境PM2.5（空气动力学直径≤2.5 µm的颗粒物，particulate matter ≤2.5 µm）暴露对慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）合并2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）患者心血管（cardiovascular, CV）和肾脏事件的影响，以及非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）Finerenone在不同PM2.5暴露水平下的治疗效果。该研究为FIDELITY研究的事后分析，FIDELITY是一项预先指定的III期随机临床试验预设汇总分析，纳入了FIDELIO-DKD（NCT02540993）和FIGARO-DKD（NCT02545049）两项试验的数据。
研究背景与目的方面，空气污染是全球CV疾病负担的主要环境贡献因素，PM2.5作为CVD发病率和死亡率的独立危险因素，还与胰岛素抵抗、T2D、动脉粥样硬化性CVD及CKD等多种CVD危险因素相关。值得注意的是，PM2.5即使在极低水平下仍存在不良健康效应。多项科学和政策指导文件强调识别空气污染高危人群并采取减少暴露和/或降低风险的措施的重要性，包括针对空气污染介导的心脏代谢风险病理生理通路的预防性治疗。FIDELITY既往研究已证实Finerenone可降低CKD合并T2D患者的CV和肾脏事件风险。本研究在此基础上进一步探讨环境PM2.5对CV和肾脏事件的影响以及Finerenone在不同PM2.5暴露水平下的治疗效果。
研究人员基于FIDELITY研究12,990例患者的数据开展事后分析，中位随访3.0年（四分位距2.3–3.8年）。PM2.5暴露的中位数为15.5 µg/m³（四分位距9.8–21.0 µg/m³），Finerenone组与安慰剂组PM2.5暴露水平无差异。大部分患者PM2.5暴露值在5–25 µg/m³范围内，不同世界地区的患者PM2.5四分位数分布存在差异。
基线特征分析显示，随着PM2.5暴露水平升高，患者呈现独特的流行病学特征。与最低四分位数组（PM2.5≤Q1）相比，最高四分位数组（PM2.5>Q3）患者更年轻（平均62.4岁 vs 66.2岁），当前吸烟率更高（20.3% vs 12.3%），腰围更小（102.4 cm vs 111.9 cm），亚洲种族比例更高（45.8% vs 4.6%）。地理分布上，>Q3组更多来自东欧（34.7% vs 2.3%），白种人比例较低（49.8% vs 77.0%）。这些患者CVD病史较少（42.0% vs 47.2%），高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）水平较低（4.5 vs 5.1 mg/L），但CKD更严重（UACR≥300 mg/g者占73.8% vs 59.4%），中位UACR更高（639.64 vs 415.99 mg/g），基线eGFR略高（61.32 vs 55.22 mL/min/1.73 m²）。
PM2.5与CV结局的关系方面，PM2.5暴露与复合CV结局风险增加相关（P=0.0287）。Finerenone组12,649例患者中有823例（12.7%）发生复合CV结局，安慰剂组12,649例中有938例（14.4%）（HR 0.86；95%CI 0.78–0.95）。Finerenone在各PM2.5暴露分层中均显示出改善复合CV结局的效果（四分位数交互作用P=0.37，中位数亚组交互作用P=0.96）。当PM2.5作为连续变量分析时，PM2.5暴露增加与两组患者3.5年内CV事件概率升高相关。低于和高于中位PM2.5暴露亚组的需治数（numbers needed to treat, NNTs）分别为50和65。
PM2.5与肾脏结局的关系方面，PM2.5暴露与复合肾脏结局风险增加显著相关（P<0.0001）。Finerenone在各PM2.5暴露分层中均降低肾脏事件风险（四分位数交互作用P=0.14，中位数亚组交互作用P=0.08）。Finerenone组356例（5.5%）和安慰剂组465例（7.2%）发生复合肾脏结局（HR 0.76；95%CI 0.66–0.88）。当PM2.5高于中位数时，Finerenone效果有更大的趋势（交互作用P=0.0753）。针对肾功能衰竭单个组分，PM2.5高于中位数时Finerenone效果存在交互作用趋势（P=0.059）。NNTs在低于和高于中位PM2.5暴露亚组分别为123和39。
联合复合CV和肾脏结局方面，PM2.5暴露与联合结局风险增加相关（P=0.0131）。Finerenone组1,086例（16.7%）和安慰剂组1,290例（19.9%）发生联合结局（HR 0.83；95%CI 0.76–0.90）。Finerenone在各PM2.5分层中对联合结局的有益影响一致（四分位数交互作用P=0.74，中位数亚组交互作用P=0.52）。NNTs在低于和高于中位PM2.5暴露亚组分别为34和29。
死亡率和住院结局方面，PM2.5四分位数间全因死亡率存在显著异质性（交互作用P=0.04），Finerenone在中等PM2.5四分位数组效果更显著（>Q1–≤Q2：HR 0.75，95%CI 0.59–0.96；>Q2–≤Q3：HR 0.76，95%CI 0.61–0.95），但中位数亚组间无此异质性（交互作用P=0.70）。全因住院在各PM2.5四分位数间有相似数值趋势（交互作用P=0.14）。PM2.5暴露范围两端的患者全因死亡率和全因住院风险更高。
UACR变化方面，在PM2.5≤9.0 µg/m³（NAAQS限值）的患者中，Finerenone在第4个月时较安慰剂降低UACR 36%（最小二乘均值[least-squares, LS]治疗比值0.64；95%CI 0.60–0.68；P<0.0001）。在PM2.5>9.0 µg/m³的患者中，Finerenone降低UACR 31%（LS治疗比值0.69；95%CI 0.66–0.72；P<0.0001）。各四分位数组UACR降低幅度分别为36%、30%、31%和31%（均P<0.0001），该效果维持至第48个月。
eGFR下降方面，Finerenone组在所有PM2.5分层中均出现基线至第1个月的eGFR初始下降，但Finerenone显著减缓了第4个月至研究结束的eGFR下降（慢性eGFR斜率）。PM2.5≤9.0 µg/m³患者中，Finerenone和安慰剂组基线至第44个月的总eGFR斜率变化分别为-2.75和-3.45（LS均值差0.70；95%CI 0.38–1.01；P<0.0001）。PM2.5>9.0 µg/m³患者中分别为-3.39和-3.79（LS均值差0.40；95%CI 0.22–0.58；P<0.0001）。总体而言，Finerenone较安慰剂减缓CKD进展，且不受PM2.5四分位数影响。
安全性结局方面，Finerenone安全性在各治疗组和PM2.5四分位数间总体相似。导致停药的不良事件（adverse event, AE）发生率低且组间平衡。严重AE（serious AE, SAE）在Finerenone组较少见，与PM2.5暴露无关。研究者报告的高钾血症在Finerenone组更常见，但各四分位数中因高钾血症住院的比例均很低。
血压控制方面，各PM2.5四分位数组的平均收缩压（systolic blood pressure, SBP）控制随时间变化可比。Finerenone在各PM2.5水平均降低SBP，低PM2.5暴露组第4个月平均降低约4 mm Hg，高PM2.5暴露组降低约3 mm Hg。
讨论部分，研究人员指出本分析的主要发现为：PM2.5暴露水平升高与CKD合并T2D患者CV和肾脏结局风险增加相关；Finerenone降低CV和肾脏事件风险的益处在各PM2.5暴露四分位数中保持一致；尽管相对风险降低与PM2.5水平无关，但绝对风险降低在高PM2.5暴露患者中数值更大，NNTs也更低。
研究人员将本研究与SPRINT研究事后分析进行比较，后者发现高PM2.5暴露患者从强化血压治疗中获益更大，提示这些个体对CV事件的易感性增高以及空气污染暴露与高血压的关联。本研究未发现PM2.5与血压控制之间的交互作用，但结果强调需要综合公共卫生策略同时解决空气污染控制和CV风险缓解。
地理分布方面，FIDELITY中高PM2.5暴露患者主要来自亚洲和东欧的中低收入国家，这些地区CKD和T2D患病率增长迅速。高PM2.5暴露与更高CKD和T2D患病率之间的地理重叠可能并非偶然：全球疾病负担研究估计全球五分之一的T2D负担可归因于慢性PM2.5暴露。>Q3组患者基线时CKD更严重、UACR更高，与美国退伍军人队列研究中PM2.5增加与T2D和CKD发生风险增加相关的发现一致。
机制探讨方面，PM2.5介导心脏代谢风险的机制包括内皮功能障碍、自主神经失调、炎症、氧化应激和促纤维化通路，这些与CVD机制共同。Finerenone已知可改善内皮功能、氧化应激、炎症和纤维化，可能通过其抗炎和抗纤维化效应在机制上修饰PM2.5诱导的CV和肾脏事件。动物模型中Finerenone可改善心脏和肾脏肥大、减少钠潴留、蛋白尿及多种炎症和纤维化相关生物标志物；FIGARO-DKD试验的蛋白质组学事后分析也显示Finerenone可降低纤连蛋白、骨桥蛋白等纤维化生物标志物及促炎脂肪因子血管生成素样蛋白2。
研究局限性包括：PM2.5暴露基于研究地点而非个人居住地赋值，可能导致暴露错分类，但这可能削弱而非夸大空气污染的健康效应；未控制其他与高水平空气污染相关的暴露；社会决定因素如教育程度和社会经济地位与PM2.5共聚类，可能贡献于观察结果；统计分析在PM2.5值高于21 µg/m³时置信区间变宽因参与者/事件较少。
结论部分，研究人员认为在面对全球环境快速变化中日益增长的环境健康威胁时，增进对环境PM2.5暴露、CV和肾脏健康、新疗法可及性以及治疗反应之间复杂 interplay 的理解至关重要。未来研究需验证将PM2.5暴露纳入风险预测和治疗算法的价值，并确保高质量暴露数据的可用性。最终，循证治疗与改善空气质量的政策驱动法规相结合，可能有助于减轻CV和肾脏疾病负担。
本FIDELITY事后分析的研究结论为：PM2.5暴露影响CV和肾脏结局风险。Finerenone降低该风险，且在各PM2.5暴露水平均显示出可管理的安全性。这些发现从临床和空气污染监管角度均具有重要意义。
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