乳腺癌仍是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，治疗效果常受限于非特异性药代动力学、全身毒性及瘤内异质性。本综述系统梳理了近年来用于乳腺癌药物递送的配体-受体介导纳米载体体系的研究进展。首先，研究人员讨论了乳腺癌亚型的分子多样性，重点阐述了包括人表皮生长因子受体2（HER2）、分化簇44（CD44）、雌激素受体（ER）、叶酸受体（FR）及转铁蛋白受体（TfR）在内的多个常用靶点，并着重分析了其与受体介导摄取的相关性。在临床前模型中，配体功能化纳米载体已证实可改善受体特异性结合与细胞内在化，有望在提高瘤内药物暴露的同时减少脱靶相互作用。研究人员正广泛探索包括单克隆抗体、多肽、适配体及小分子（如叶酸）在内的多种配体，以实现位点特异性递送并克服多药耐药机制。此外，为应对瘤内异质性并实现可控的药物释放，双配体及多配体设计、刺激响应型平台亦处于开发之中。总体而言，配体导向的纳米载体体系是一种极具前景的策略；然而，大多数平台仍处于临床前开发或早期临床试验阶段。仍需进一步努力以确立其临床获益、实现规模化生产，并协调安全性与监管要求。未来的研究方向包括优化转化研究设计，以及整合诊疗一体化（Theranostic）功能以支持治疗监测。
引言
乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型之一，也是癌症相关死亡的主要原因。尽管分子分型与个体化治疗改善了患者预后，但疾病控制仍受困于肿瘤异质性和全身性治疗的剂量限制性毒性。流行病学数据显示，2022年全球因乳腺癌死亡人数达67万，在185个国家中，乳腺癌是女性发病率最高的癌症。印度每年新增病例超10万例，且发病率呈地域性上升趋势。生殖与激素相关风险因素，如初潮早、绝经晚、口服避孕药使用、首次足月妊娠年龄偏大及激素替代疗法，均与终身雌激素暴露相关。值得注意的是，大多数乳腺癌为激素受体阳性，这对生物学行为及内分泌治疗具有重要意义。尽管手术、放疗、化疗、内分泌治疗及生物制剂靶向治疗已取得进展，但药物递送与疗效仍面临显著挑战，包括抗肿瘤药物的非选择性生物分布与靶向毒性限制了给药剂量与疗效，以及肿瘤药物分布不均、靶点表达不一致和耐药性产生等问题。在此背景下，配体功能化纳米载体被视为一种靶向药物递送策略。配体-受体相互作用可增强选择性肿瘤关联与受体介导的摄取，旨在将药物富集于病灶局部，同时减少对健康组织的毒性。从机制上看，雌激素可能通过雌激素受体刺激细胞生长，并通过代谢产生活性形式与DNA反应形成去嘌呤雌激素-DNA加合物，或通过氧化还原循环诱导活性氧，导致氧化DNA损伤。雌激素受体（ER）属于核激素受体超家族的Ⅰ型核受体，通过基因组与非基因组信号通路调控基因转录。乳腺组织可通过胞内分泌代谢合成自身雌激素，正常与恶性乳腺组织中芳香化酶的存在支持了局部雌激素生成促进激素依赖性恶性肿瘤生长的概念，尤其在绝经后女性中更为显著。乳腺癌的另一特征是相关临床受体与细胞表面标志物靶点的差异表达，除激素受体外，HER2、表皮生长因子受体（EGFR）、叶酸受体、转铁蛋白受体及CD44的表达已被深入研究，可作为乳腺癌靶点用于配体介导的靶向递送。
常规与预防性治疗策略的现状与局限性
内分泌治疗已广泛应用于晚期乳腺癌，尤其是绝经后患者。他莫昔芬作为选择性雌激素受体调节剂（SERM）是一线药物，但在耐药或不耐受情况下会使用孕激素等二线药物，这些药物的副作用包括液体潴留、血压升高、阴道出血、血栓栓塞事件（发生率10%–20%）及半数患者出现体重增加。为提高转移性乳腺癌疗效，第三代芳香化酶抑制剂（AIs）与灭活剂被引入临床。第一代AI氨基导眠能虽抗癌活性强，但因毒性较大临床应用受限；第二代福美司坦与法倔唑耐受性改善，但未显著超越他莫昔芬或甲地孕酮的临床获益。第三代AI中，依西美坦作为甾类芳香化酶灭活剂备受关注，体内可抑制雄烯二酮向雌酮转化达97.9%，并诱导雌激素依赖性肿瘤细胞凋亡与细胞周期阻滞，已获FDA批准并以阿诺新（Aromasin®）商品名上市，餐后每日口服25 mg。然而，依西美坦属于生物药剂学分类系统（BCS）Ⅳ类药物，水溶性差、肠道渗透性低，口服生物利用度仅约42%。此外，传统制剂缺乏肿瘤选择性，导致非特异性分布、全身毒性及瘤内药物蓄积不足，且非特异性分布与快速全身清除限制了瘤内药物渗透。
除内分泌治疗外，乳腺癌治疗还包括手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。手术适用于局限性与可手术乳腺癌，包括乳房切除术与保乳手术，目标是彻底切除肿瘤并降低复发风险，但术后可能出现伤口问题、疼痛、淋巴水肿、心理困扰及美容顾虑。化疗用于术前缩小肿瘤与术后降低复发风险，细胞毒性药物靶向快速分裂细胞，但缺乏特异性导致恶心、乏力、脱发、口腔溃疡及骨髓抑制等副作用，骨髓抑制严重影响生活质量并可能需调整剂量。肿瘤还可通过药物外排泵、DNA修复增强、凋亡逃逸及肿瘤微环境屏蔽等机制产生固有或获得性耐药。放疗用于术后清除残留肿瘤细胞并降低局部复发风险，但可能导致继发性恶性肿瘤，尤其是辐射诱发乳腺癌或心血管并发症，长期不良结局包括纤维化、组织瘢痕及淋巴水肿。激素治疗针对ER或孕激素受体阳性亚型，通过阻断激素信号通路降低复发率，但耐药仍是突出问题，且常伴有潮热、关节痛及骨质疏松风险升高。靶向治疗包括HER2抑制剂（如曲妥珠单抗）与CDK4/6抑制剂，改变了特定亚型（尤其是HER2阳性）的治疗格局，但耐药可通过靶点突变或替代信号通路激活产生，且生物制剂成本高昂限制了低收入地区的可及性。免疫治疗以免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）为代表，在三阴性乳腺癌（TNBC）等侵袭性亚型中显示出潜力，但免疫相关不良反应（如自身免疫与细胞因子释放综合征）影响耐受性，且不同亚型应答率异质性显著。综上，当前治疗模式仍存在诸多局限：非特异性导致脱靶效应与严重毒性，耐药机制削弱长期疗效，复发与转移仍是主要死因，治疗相关不良反应影响依从性，且先进疗法在经济欠发达地区可及性极低。
配体-受体相互作用的分子基础
乳腺癌包含一系列分子亚型，由不同的受体谱定义，影响预后、治疗策略及靶向治疗应答。这种受体差异为设计适配各亚型独特分子构成的配体导向纳米药物提供了机遇。HER2是临床肿瘤学中研究最深入的靶点之一，约15%–20%的乳腺癌病例存在过表达，与肿瘤侵袭性增加及复发风险升高相关。EGFR属于ErbB受体家族，在TNBC中频繁过表达，该亚型治疗选择有限且预后差。其他高表达受体包括叶酸受体α（FR-α）（在TNBC与Luminal B亚型尤为显著）及转铁蛋白受体（TfR或CD71）（因快速分裂肿瘤细胞的铁需求升高而上调）。激素受体如ER与孕激素受体（PR）是激素反应性癌症的关键，现正通过配体修饰的纳米颗粒策略进行靶向，以提高药物选择性并降低全身毒性。受体异质性凸显了个体化靶向的必要性，瘤内受体表达常存在差异，单一靶点策略效果有限，因此联合或双受体靶向平台正被探索以扩大治疗覆盖范围并减少单药治疗固有的耐药机制。
配体-受体结合机制的成功依赖于理解配体与受体间的微妙相互作用，以及颗粒与生物环境的互作。配体结合强度（结合亲和力）与结合选择性是影响靶向成功与否与毒性特征的关键因素。高亲和力配体可提高纳米颗粒与高受体表达肿瘤的结合效率及滞留。特异性则有助于防止与正常组织结合，减少非预期相互作用与摄取，从而实现更精准的治疗靶向。配体结合受体后，多数会触发受体介导的内吞作用，将治疗药物带入细胞内，相比非靶向方法提高胞内浓度。纳米载体摄取也被探索用于增加胞内药物浓度，以应对转运体介导的外排导致的药物暴露不足。药物递送系统通常分为被动靶向与主动靶向。被动靶向主要依赖增强渗透与滞留（EPR）效应，即异常通透的肿瘤血管与肿瘤内淋巴管引流缺失，使纳米载体在肿瘤组织蓄积，通常适用于粒径约100–200 nm的载体，但具体范围取决于载体设计与肿瘤生物学特性。主动靶向则是在纳米颗粒表面修饰配体，特异性识别癌细胞（或肿瘤相关血管）上过表达的受体，从而增加与特定受体的结合，并通过受体介导的内吞等机制促进细胞摄取与转运。
靶向治疗中使用的配体类型
单克隆抗体（mAbs）一直是受体靶向纳米药物的核心，因其可特异性识别并结合癌症相关抗原，具有高亲和力。曲妥珠单抗是人源化IgG1抗体，靶向HER2受体，是抗体策略成功的典范。将曲妥珠单抗偶联至纳米颗粒可增加对HER2阳性肿瘤细胞的靶向性，提高胞内药物蓄积并减少脱靶效应。重组抗体片段如单链可变片段（scFv）与Fab/Fab'片段分子量更小、流体力学体积更低，可改善肿瘤穿透性并简化纳米载体表面偶联反应，减少空间位阻。但抗体也存在生产成本高、工艺复杂、多次给药可能引发免疫反应等挑战，且其较大分子量（约150 kDa）可能阻碍其在实体瘤中的外渗与深层渗透。得益于抗体工程与位点特异性偶联技术的进步，抗体已被整合至聚合物胶束、树状大分子及脂质纳米颗粒中。
靶向多肽因尺寸紧凑、免疫原性低及易合成而成为抗体的有力替代物。这些短氨基酸序列可高选择性识别癌细胞过表达的受体，常见例子包括靶向整合素αvβ3的RGD肽、靶向黄体生成素释放激素受体的LHRH肽，以及靶向EGFR但不激活受体的GE11肽。多肽因尺寸小（通常＜3 kDa）而具有更强的肿瘤穿透能力，且易于化学修饰以增强抗酶解稳定性。在乳腺癌模型中，RGD偶联脂质体显示TNBC细胞摄取增加，LHRH连接纳米颗粒在保持细胞毒性的同时降低了全身毒性。但多肽体内半衰期短、肾清除快，需通过聚乙二醇化或环化等结构优化延长循环时间并提高生物利用度。
适配体是单链DNA或RNA寡核苷酸，可形成复杂三维构象，实现高特异性、高亲和力结合靶分子，常被称为“化学抗体”。其优势包括免疫原性低、化学稳定性好、生产成本相对较低，且易于修饰功能基团并在多种条件下保持结合活性。在乳腺癌纳米药物中，AS1411适配体靶向癌细胞表面过表达的核仁素，已显示出引导纳米载体增强摄取的潜力，AS1411偶联纳米颗粒在ER阳性与TNBC模型中都表现出改善的肿瘤靶向与细胞毒性。适配体比抗体组织穿透更快，且生产变异性更小。但其易被核酸酶降解、体内清除快，近期核苷酸修饰与聚乙二醇化的改进提高了适配体的稳定性与药代动力学特性，推动更多适配体进入临床研究。
改善抗癌药物递送的策略
新型药物递送系统（NDDS）旨在通过创新制剂与技术将药物安全有效地递送至特定部位，可减少药物降解与非靶组织暴露，并提高靶组织药物浓度。载体系统包括可溶性聚合物、可生物降解与不可生物降解聚合物制成的微粒或微囊、细胞系统（全细胞或细胞幽灵）及脂蛋白、脂质体、胶束等脂质递送系统。在各类NDDS平台中，聚合物纳米颗粒常被选为模型载体，因其可为各类药物提供灵活的制剂设计，可控制粒径与表面性质，并能整合控释组分。更重要的是，它们还提供了稳定表面修饰靶向配体与/或抗体的可行方法，对应本综述讨论的受体介导靶向策略。聚合物纳米颗粒为传统剂型在溶解度、渗透性及非特异性分布方面的缺陷提供了有前景的替代方案。可在这些纳米颗粒上连接靶向配体或抗体，通过特异性结合肿瘤细胞受体实现主动靶向，从而提高治疗疗效并最小化非特异性化疗引起的血液学毒性副作用。聚合物化学的灵活性允许在不牺牲重要理化与生物学性能的前提下进行纳米颗粒修饰。通过在纳米颗粒表面添加靶向肿瘤细胞的受体标记（如抗体与配体），可增加肿瘤蓄积与摄取，从而提高纳米颗粒癌症治疗的整体疗效。尽管聚合物纳米颗粒面临放大生产与表面保护以防止快速清除等挑战，但因其可设计为控释并稳定结合配体，仍优于脂质体、胶束及微粒系统等其他NDDS递送系统。
纳米颗粒靶向方法包括两类基本策略：被动靶向与主动靶向。被动靶向基于EPR效应，即大分子与纳米颗粒在肿瘤中蓄积的现象，归因于肿瘤血管通透性高且淋巴管引流差。实体瘤新生血管不规则，内皮细胞连接松散，周细胞覆盖减少，使得正常情况下无法穿过血管壁的大分子可进入肿瘤间质，从而减少非特异性分布并降低非预期暴露。科学家已探索应用EPR介导的肿瘤靶向，使用聚合物修饰纳米颗粒与胶束等纳米级载体，以增加给药后的肿瘤暴露。由于实体瘤淋巴管引流有限且血管不规则，粒径通常控制在200–250 nm（具体取决于载体设计与肿瘤生理）的纳米颗粒可更长循环，并通过渗漏的肿瘤内皮蓄积于肿瘤。Doxil®是经典案例，其为100 nm的聚乙二醇化脂质体多柔比星制剂，常与EPR效应相关联，人体药代动力学研究显示其血浆半衰期与总体暴露量（AUC）均高于游离多柔比星。EPR介导的脂质体与多柔比星递送已在实体瘤与艾滋病相关卡波西肉瘤中得到证实，部分研究中脂质体制剂的肿瘤药物浓度高于游离药物。通过聚合物胶束等物理或化学制剂方法可进一步提高药物滞留。
主动靶向始于20世纪80年代，将抗体偶联至脂质体表面以增强与靶细胞的结合亲和力，此后该概念被广泛探索以增强纳米载体与细胞的相互作用，并利用受体-配体识别增加摄取。主动靶向中，纳米载体表面经特异性配体（化学或生物来源）功能化，以靶向靶细胞过表达或更易接近的受体或分子标志物。配体-受体结合后，主动靶向可增加药物实际结合细胞的数量，并可诱导受体介导的摄取，从而在肿瘤微环境中实现比非靶向递送更高的局部药物浓度。乳腺癌主动靶向不局限于抗体，还包括多肽、小分子及适配体等多种配体类型。例如，抗体策略集中于HER2靶向（如曲妥珠单抗引导）；多肽配体如RGD序列靶向肿瘤细胞与肿瘤血管的整合素受体，增加乳腺癌模型中纳米载体的肿瘤结合；小分子如叶酸被广泛用作FR靶向配体，并已被整合至乳腺癌纳米载体中以增强受体介导的摄取；适配体如AS1411（靶向核仁素）也被研究作为引导纳米载体靶向癌细胞并增加乳腺癌模型摄取的配体。BIND-014是配体介导主动靶向的传统范例，该纳米颗粒制剂将多西他赛封装于聚乙二醇化聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）基质中，并通过ACUPA小分子配体靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），虽PSMA常与前列腺癌相关，但该案例证明了表面功能化纳米颗粒可设计用于选择性结合特定细胞表面抗原，从而调控人体的生物分布。在乳腺癌领域，主动靶向策略聚焦于与乳腺癌生物学相关的受体，并优化配体选择与偶联密度，以实现最大肿瘤选择性递送与最小脱靶效应。
配体-受体介导靶向：提升治疗精准度与疗效
配体-受体靶向本质上是主动靶向的高级形式，通过配体识别靶细胞表面受体，增强选择性结合与摄取，主要摄取机制为受体介导的内吞作用（RME），将配体识别与胞内转运联系起来。仿生策略（如脂蛋白模拟系统）可视为独特的配体-受体靶向方法，利用机体自身的受体介导摄取通路。配体-受体介导靶向利用药物载体上配体与靶细胞表面受体间的特异性结合，促进选择性细胞关联与摄取。某些系统中，通过整合仿生成分（如载脂蛋白包被或低密度脂蛋白模拟颗粒）模拟内源性转运通路，从而与脂蛋白相关受体相互作用并增强细胞内在化。鉴于配体-受体相互作用通常具有高亲和力，且RME可实现主动摄取，这有助于提高那些膜渗透性差或组织穿透力有限的载荷的胞内递送。RME还被用于克服由紧密排列的细胞单层构成的生物屏障（如上皮与内皮层），这些屏障通过分子大小与低脂质溶解性限制大分子被动扩散。通过利用能量依赖的内吞通路，RME可支持跨细胞转运，并提高选定治疗药物跨越此类屏障的表观渗透率。针对多药耐药，配体介导的内在化可减少药物与质膜上外排转运体的直接暴露，并增加载体的胞内蓄积，但并不能完全消除P-糖蛋白相关的耐药性（尤其在胞内药物释放后）。因此，配体靶向系统的评估通常包括表观渗透率（Papp）、细胞摄取百分比及生物利用度相关指标，以量化转运性能与递送效率。
乳腺癌治疗中的肿瘤靶向受体
“智能药物递送”理念旨在通过聚焦肿瘤特异性受体给药，减少不良反应并提高治疗疗效。多种乳腺癌细胞表面标志物（如过表达的ER、孕激素受体、HER2受体、FR、EGFR、TfR、整合素受体、核仁素受体、CD44受体等）可作为化疗药物靶向递送的潜在靶点。与正常细胞相比，这些受体在乳腺肿瘤细胞中显著上调，为纳米颗粒系统集中递送多种强效抗癌药物提供了有利途径。本综述重点关注基于聚合物的纳米载体，聚合物制剂（如PLGA、聚乙二醇、壳聚糖）具有无与伦比的制剂可调性，可定制释放特性，且表面化学性质优异，利于稳定偶联配体，特别适合乳腺癌的受体介导靶向。
CD44与透明质酸受体靶向
透明质酸（HA）是天然存在的非硫酸化糖胺聚糖，参与维持细胞外基质（ECM）结构与细胞信号传导。在肿瘤微环境中，HA常过表达并促进细胞增殖、迁移、血管生成及免疫调节等癌症生长过程。CD44是HA的主要受体，为跨膜糖蛋白，参与细胞黏附与信号转导。CD44在不同乳腺癌亚型中显著过表达，尤其在TNBC与乳腺癌干细胞样细胞中，对转移、耐药及肿瘤复发至关重要。CD44在正常造血与上皮细胞中的表达相对较低，因此是选择性药物递送的有吸引力的分子靶点。多项基于纳米技术的方法已探索靶向CD44–HA相互作用用于乳腺癌治疗。例如，Yang等制备的HA–PEG–PLGA聚合物纳米颗粒包裹多柔比星，在CD44阳性的MDA-MB-231乳腺癌细胞中表现出显著更高的摄取，细胞毒效应优于非靶向对照。Sun等设计了经HA与pH敏感肽双重功能化的pH响应脂质体，可在CD44过表达肿瘤中靶向蓄积，并促进酸性细胞内区室的有效药物释放，从而改善治疗结局。Gao等制备的HA功能化介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）可在pH条件下释放多柔比星，增加肿瘤组织药物蓄积并降低体内全身毒性，验证了CD44靶向系统在减少脱靶效应方面的效率。另有研究将HA用于脂质-聚合物杂化纳米颗粒，以提高难溶性药物的溶解度与靶向递送，系统显示出良好的生物相容性与长循环时间。这些结果共同证明，HA修饰的纳米载体是利用CD44过表达实现肿瘤特异性靶向、增强胞内摄取并改善乳腺癌治疗抗癌活性的智能配体靶向递送载体，不仅能减少传统化疗的全身副作用，还有望克服多药耐药并靶向乳腺癌干细胞（肿瘤复发的关键决定因素）。HA在癌症病理生理中也至关重要，是细胞侵袭、迁移及炎症相关增殖通路所必需的。HA受体CD44在多种癌细胞上显著过表达，而在上皮、造血及血管细胞表面表达微弱。HA功能化壳聚糖-硫辛酸纳米颗粒负载17-甲基睾酮，通过CD44介导的摄取增强了MCF-7细胞的胞内摄取，相比非靶向纳米颗粒实现了更高的胞内药物蓄积与更快的胞内释放，证明这类新型还原响应纳米颗粒可作为癌症有效靶向药物递送的载体。
ErbB受体靶向
ErbB受体是表皮生长因子受体（EGFR）家族的重要成员，对包括乳腺癌在内的多种上皮癌的生长与维持至关重要。ErbB受体属于受体酪氨酸激酶超家族，包括四个成员：ErbB1（EGFR/HER1）、ErbB2（HER2/neu）、ErbB3与ErbB4。其中，ErbB2是乳腺癌中最成熟的靶点，与肿瘤侵袭性活动及生存期缩短相关，其失调（过表达、基因扩增、激活突变及配体非依赖性二聚化）导致失控生长、存活、血管生成及转移，已被证实参与多种癌症。因此，ErbB受体表达是配体导向纳米载体递送方法的既定靶点。多种纳米载体已被开发以利用HER2靶向策略实现选择性递送与改善胞内摄取。曲妥珠单抗是最常用的靶向配体之一，靶向HER2胞外域。例如，曲妥珠单抗偶联的负载姜黄素的PEG-PLGA纳米颗粒显著增加了HER2过表达的BT-474乳腺癌细胞的摄取，并显示出优于非靶向纳米颗粒的细胞毒效应。使用曲妥珠单抗衍生的Fab'片段可促进受体特异性结合并可能减轻Fc段介导的免疫原性。另一项研究中，HER2靶向的负载多西他赛脂质体在体内HER2阳性乳腺癌模型中显示出改善的肿瘤摄取与肿瘤生长抑制。综上，这些临床前观察提出了抗HER2靶向配体修饰纳米载体在选择性递送、改善药代动力学特性及降低脱靶浓度方面的转化适用性，但其效用仍需在人体临床环境中验证。双靶向与刺激响应策略也正被探索以克服肿瘤异质性与实现控释，例如HER2靶向的氧化还原敏感胶束共递送紫杉醇与拉帕替尼，已在合适模型中显示出增强的HER2信号阻断与抗肿瘤效应。总体而言，通过配体负载纳米载体靶向ErbB家族受体在提高肿瘤靶向特异性、内吞效率及改善HER2阳性乳腺癌药物递送方面前景广阔。
叶酸受体靶向
叶酸受体（FR），更具体地说是α亚型（FR-α），是糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定膜蛋白，通过受体介导的内吞作用介导叶酸及叶酸偶联分子的胞内化。在正常生理状态下，FR-α仅在部分上皮组织弱表达，但在多种恶性肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌及子宫内膜癌，尤其是三阴性乳腺癌与Luminal亚型）中过表达，这种差异表达使FR-α成为配体靶向纳米治疗的有吸引力分子靶点。叶酸（FA）是一种紧凑、稳定且非免疫原性的维生素（B9），因对叶酸受体具有高亲和力（Kd≈ 10−9M），被广泛用作靶向递送配体。FA偶联对纳米载体的理化特性影响极小，并允许有效的受体识别与摄取。多种纳米平台已被构建用于乳腺癌治疗的FR靶向应用。例如，工程化FA偶联的脂质-聚合物杂化纳米颗粒负载紫杉醇，在FR阳性的MCF-7细胞中显示出显著提高的摄取，并在异种移植模型中比非靶向纳米颗粒具有更好的肿瘤抑制作用。同样，工程化FA修饰的PLGA纳米颗粒包裹姜黄素，通过更好的胞内药物蓄积在FR表达的乳腺癌细胞中显示出更高的细胞毒性。另有研究采用FA偶联的聚乙二醇化壳聚糖纳米颗粒递送多柔比星，在体外与体内显示出靶向细胞毒性并降低全身毒性。此外，双功能系统（叶酸靶向与刺激响应性结合，如pH、氧化还原或酶触发）也显示出巨大潜力，例如pH响应的FA偶联聚合物胶束递送多柔比星，可在酸性肿瘤微环境中实现控释并提高治疗疗效。这些研究共同验证了叶酸功能化纳米载体在选择性靶向肿瘤组织、诱导受体介导的内吞作用及确保化疗药物胞内递送方面的潜力。叶酸受体的高亲和力、乳腺癌细胞的高表达率、FA偶联的简便性、低免疫原性及临床适用性，使该系统在乳腺癌纳米药物的未来临床转化中尤为有前景。Geethakumari等制备的叶酸功能化壳聚糖纳米颗粒（FCCNPs）直径小于50 nm，zeta电位为+45.2 mV，流式细胞术结果显示，游离阿糖胞苷诱导20.31% ± 0.03%的细胞凋亡，而FCCNP处理的细胞凋亡比例显著升高至46.32% ± 0.07%，证实包裹阿糖胞苷的纳米
