系统性慢性低度炎症（systemic chronic low-grade inflammation）随衰老而加剧，并促进多种慢性疾病的风险或进展。中年期较高的炎症水平对未来健康结局产生有害影响。然而，仅有少数研究从中年期纵向测量的角度对炎症标志物进行量化评估。本研究中，研究人员在一项中年队列（平均年龄48岁）的非裔美国人和白种人男性和女性中，于三个不同时间点测量了细胞因子、趋化因子及临床炎症生物标志物。研究人员对这些炎症标志物的纵向数据进行了分析，考察了时间、年龄、种族和性别之间可能存在的交互作用。研究报道了CXCL10/IP-10、CXCL11/ITAC和尿酸水平存在性别差异。铁蛋白（ferritin）水平因性别和种族而异；白人男性水平最高，白人女性最低。MCP-1和白细胞（white blood cell, WBC）计数在白种人参与者中高于非裔美国人参与者，且老年白种人参与者尿酸水平较低，而老年非裔美国参与者尿酸水平较高。在该纵向研究中，研究人员发现IL-22水平随时间降低，而铁蛋白水平随时间升高。对于高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein, hsCRP），其值随时间的变化在不同性别间存在差异：男性数值上升，女性数值下降。此外，IL-10、CXCL11/ITAC和hsCRP水平在白种人参与者中随时间降低，但在非裔美国参与者中则未见此现象。这些数据表明，在中年队列中，细胞因子、趋化因子及临床炎症生物标志物随时间、年龄、性别和种族而变化。理解中年期的炎症状态可能为减少晚年负面健康结局提供关键线索。
衰老是一个复杂的过程，细胞与分子损伤的逐渐累积导致组织和器官功能进行性衰退，最终增加疾病易感性和死亡风险。慢性炎症性疾病现已被确认为全球死亡的主要驱动因素之一，超过半数的死亡被认为与炎症相关疾病有关。研究表明，在早年或中年期抑制这些炎症过程可遏制后期的发病率和死亡率。这种慢性炎症环境是多种年龄相关障碍的基础，并增加非传染性疾病的易感性。
随着年龄增长，多种因素促成了低度慢性炎症状态，即"炎症衰老"（inflamm-aging）。这些因素包括衰老细胞（senescent cells）的累积、免疫系统失调、肠道微生物组改变、氧化应激以及先天免疫的持续激活。特别是衰老细胞向细胞外空间分泌多种因子，即衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。SASP组分包括促炎细胞因子（如IL-6、IFN-γ、IL-1β、TNFα）、趋化因子（如MCP-1、IL-8）、生长因子、蛋白酶、可溶性受体及多种非蛋白因子。SASP促进炎症衰老、加速衰老进程及年龄相关疾病的发生发展。
现有证据表明，中年期较高的炎症状态可贡献于晚年的发病率和死亡率。例如，中年期以纤维蛋白原、白细胞计数、血管性血友病因子和因子VIII水平复合测量的系统炎症与晚年认知衰退相关。多项研究报道IL-1β、IL-6和IL-18等细胞因子与非裔美国人和白种人中年队列的认知表现更快下降相关。IL-6与死亡率的关联亦有报道，尽管多数研究针对老年人群且数据存在不一致性。高敏C反应蛋白（hsCRP）是研究最广泛的临床炎症生物标志物，作为急性期蛋白广泛应用于心血管风险评估，并与非血管性及血管性死亡率、冠状动脉疾病相关。
尽管已有令人信服的证据表明某些炎症标志物与未来的发病和死亡风险相关，但关于由不同炎症通路驱动的生物标志物信息仍有限。为填补这一知识空白，研究人员此前在HANDLS队列的非裔美国人和白种人中年男性中检测了循环炎症蛋白亚群，发现E-选择素（E-selectin）、MCP-1和P-选择素（P-selectin）水平升高与死亡风险增加相关，并观察到性别与IL-6在死亡率方面的显著交互作用：较高IL-6水平与更大死亡风险相关，且在女性中效应强于男性。
目前，纵向研究中细胞因子和趋化因子的重复测量研究较少。巴西Bambuí项目的纵向社区前瞻性衰老队列研究在入组和10年随访时检测了细胞因子和趋化因子，发现多种趋化因子和细胞因子水平在10年期间上升，TNFα差异最为显著。荷兰Doetinchem队列研究每5年测量一次细胞因子和趋化因子，持续20年，多项指标与研究终点的临床结局相关。中国的一项纵向研究中，基线认知正常但10年后发展为阿尔茨海默病的参与者与对照组相比，IFN-γ、IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-22和TNF-α等细胞因子每2年测量一次，显示10年随访期间显著上升，且IL-1β和IL-6的纵向变化在阿尔茨海默病组中更为显著。瑞典SNAC-K研究中，≥60岁老年人的潜在衰老生物标志物在基线和6年随访时检测，多项炎症和代谢标志物随年龄和时间发生改变。斯坦福-埃llison队列中，多种细胞因子在癌症诊断前上升，但仅见于>80岁人群。意大利InCHIATI队列中，IL-6高基线水平和更快的增长速度与≥60岁成人慢性疾病数量更快增加相关。
这些数据表明纵向检测细胞因子和趋化因子及其与衰老和年龄相关疾病关系的重要性。然而，多数此类研究在老年人中进行，因此有必要探讨中年人群中细胞因子和趋化因子水平的变化，这些人群可能面临加速衰老的风险。
本研究为一项纵向研究，检测 HANDLS（Health, Aging, and Body Composition Study）队列中非裔美国人和白种人男性和女性三个时间点的细胞因子、趋化因子和临床炎症生物标志物，分析纵向数据并考察年龄、种族和性别的交互作用对水平变化的影响。
该研究采用的主要关键技术方法包括：样本选自HANDLS研究，该研究为美国国立卫生研究院国立衰老研究所于2004年启动的持续纵向研究，纳入巴尔的摩地区30-64岁白种人和非裔美国成人，按收入是否低于贫困线（2004年美国卫生与公众服务部贫困线的125%）分层。基线数据于2004-2009年通过家访和移动医疗研究车（medical research vehicle, MRV）体检收集，随访检查分别在第2次访视（2009-2013年）、第3次访视（2013-2017年）和第4次访视（2017-2020年）进行。本研究选取2022年仍存活、在1-4次访视中具有3次空腹血清样本的68名参与者（排除HIV感染者），样本对应时间点1、2、3。队列按种族和性别均衡选择。
空腹血样采集于清晨，使用BD Vacutainer
® 血清分离管，室温1142 g离心15分钟，血清分装至冻存管，-80°C保存。临床实验室检测（hsCRP、铁蛋白、尿酸、WBC计数）由Quest Diagnostics完成。细胞因子和趋化因子采用Simoa
™ CorPlex
™ Human Cytokine Panel 1 10-Plex Array（检测IFN-γ、IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-22、TNFα）和Human Chemokine 4-Plex Array（检测CXCL10/IP-10、CXCL11/ITAC、MCP-1、MIP-3b），在SP-X平台（Quanterix）上进行。细胞因子阵列平均批内变异系数（intra-assay coefficient of variation, CV）为4.4%，批间CV为7.5%；趋化因子阵列平均批内CV为2.8%，批间CV为8.1%。低于定量限的值排除，超过25%值低于定量限的指标排除分析：IFN-γ（26%）、IL-12p70（86%）、IL-1β（79%）、IL-4（76%）、IL-5（75%）。
统计分析采用混合效应线性回归（mixed effects linear regression），以三个重复测量为随机截距模型。模型纳入时间点1年龄（以50岁为中心的十年单位：(年龄-50)/10）和自时间点1起的时间间隔（年）。因变量包括IL-6、IL-8、IL-10、IL-22、TNFα、CXCL10/IP-10、CXCL11/ITAC、MCP-1、MIP-3b、hsCRP、铁蛋白、尿酸和WBC。采用向后消除法进行模型选择，保留所有主效应，移除p>0.05的交互项。所有因变量呈正偏态，以2为底对数转换后用于回归。显著性水平设定为p<0.05，未进行多重检验校正。
研究结果部分，按以下小标题呈现：
**化学因子和炎症标志物水平的性别差异**：通过混合效应线性回归分析三个时间点的数据，发现四项炎症标志物存在性别差异。女性CXCL10/IP-10（p=0.040）和CXCL11/ITAC（p=0.002）整体水平高于男性；男性尿酸整体水平高于女性（p<0.001）。铁蛋白水平存在种族和性别交互作用：白种人中男性高于女性，非裔美国参与者中无显著差异（p=0.015）。
**化学因子和炎症标志物水平的种族差异**：白种人参与者MCP-1（p<0.001）和WBC计数（p=0.002）高于非裔美国参与者。尿酸水平因种族和入组年龄而异（p=0.002）：>50岁入组者中非裔美国参与者高于白种人，而<40岁者关系相反。
**细胞因子和炎症标志物水平随时间的纵向变化**：所有参与者IL-22整体随时间降低（p=0.001），铁蛋白整体随时间升高（p<0.001）。hsCRP的变化趋势存在性别差异，男性上升而女性略降（p=0.048）。
**细胞因子和炎症标志物水平的种族-时间交互作用**：IL-10（p=0.007）和CXCL11/ITAC（p=0.029）在白种人参与者中随时间降低，非裔美国参与者无显著变化；值得注意的是，CXCL11/ITAC在时间1时非裔美国参与者高于白种人。hsCRP在非裔美国参与者中随时间上升，白种人参与者中下降（p=0.015）。
讨论部分，研究人员首先指出本研究的重要性在于填补了中年期纵向炎症标志物研究的空白，特别是纳入了非裔美国人和白种人两个种族群体。中年期是未来健康结局的关键窗口期，此时期的亚临床炎症可能先于疾病显现，识别高危个体并进行针对性预防干预可减轻炎症进展及后续心血管代谢疾病、痴呆等不良结局。
关于性别差异，CXCL10/IP-10和CXCL11/ITAC在女性中水平更高，与巴西两项队列研究一致，但与荷兰中年队列和瑞典老年队列结果不同。这些趋化因子由IFN-γ诱导，在炎症和免疫应答中发挥重要作用，性别差异可能由激素水平和生理病理因素驱动。
铁蛋白作为铁储存蛋白和急性期蛋白，其水平受性别和种族共同影响。白种人男性最高，这与女性月经失血和生殖期铁需求增加有关，也与种族间饮食摄入、生活方式等社会健康决定因素相关。铁蛋白随时间升高可能反映绝经后变化及老年个体炎症状态增高。
种族差异方面，MCP-1和WBC计数在白种人中较高，与既往研究一致。MCP-1（CCL-2）作为单核细胞趋化因子，与死亡率相关，被提议作为生物衰老标志物。尿酸水平随年龄在白种人中降低、非裔美国参与者中升高，可能与社会健康决定因素有关，且非裔美国成人中高尿酸血症和痛风发生率上升趋势值得关注。
IL-22随时间降低值得注意。IL-22为具有重要肠道炎症预防、维持肠道稳态和全身代谢调控功能的多效性细胞因子，其下降可能导致肠道通透性增高（"衰老相关的肠漏"），使微生物进入血流促进慢性炎症。这与百岁老人中IL-22水平较高的报道一致，支持其在"健康衰老"中的潜在作用。
hsCRP在男性中上升、女性中下降的趋势与荷兰队列不同，提示纵向研究中按性别分层分析的重要性。IL-10、CXCL11/ITAC和hsCRP在白种人中的下降趋势未见于非裔美国参与者，可能与种族遗传多态性有关。Meta分析发现CRP在黑人中较高、IL-10较低，但IL-10的研究较少且结果尚不稳健。
研究结论部分如下：本纵向研究表明，中年队列中细胞因子、趋化因子和临床炎症标志物随时间、年龄、性别和种族而变化。研究发现IL-22存在时间差异；CXCL10/IP-10和CXCL11/ITAC存在性别差异；CXCL11/ITAC存在种族和时间差异；IL-10存在种族和时间差异；MCP-1和WBC计数存在种族差异；hsCRP和铁蛋白存在性别、种族和时间差异；尿酸存在性别、种族和年龄差异。本研究拓展了现有关于老年队列中部分炎症标志物的文献，描述了中年期发生的变化。该时期至关重要，因为中年期较高的炎症已被证明对晚年健康结局产生有害影响。有必要开展更多纵向研究以进一步表征非裔美国人和白种人成年人群中年期炎症标志物的变化特征。
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