自噬（autophagy）是一种进化上保守的细胞内降解通路，可维持细胞稳态并促进宿主对感染性病原体的防御。越来越多的证据表明，来源于植物的天然产物，如多酚、黄酮、萜类、生物碱和多糖，可通过多个关键分子枢纽调节自噬，包括 AMPK–mTOR–ULK1 轴、Beclin-1–Vps34 复合体以及涉及活性氧（ROS）的 JNK 应激反应通路。这些相互作用使植物化学物能够促进异噬作用（xenophagy）介导的病毒和细菌清除，同时减轻感染相关炎症、氧化应激和组织损伤。某些化合物，包括姜黄素、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、小檗碱、槲皮素和青蒿素，已在体外（in vitro）和体内（in vivo）显示出显著的自噬依赖性抗微生物活性；此外，日益增多的数据提示，这些化合物与经典抗微生物药物联用时可能具有协同效应。尽管仍存在生物利用度、自噬的剂量依赖性调节以及草药–药物相互作用等挑战，这些化合物仍是新型宿主导向治疗（HDT）策略的重要来源。该综述从通路中心视角总结了可在病毒、细菌和真菌感染中调节自噬的天然产物，并将特定植物化学物的活性与 AMPK–mTOR–ULK1、Beclin-1–Vps34、ROS–JNK 介导的信号传导及异噬作用相关联。特别是，文章强调了其抗微生物协同作用、转化抑制潜力以及宿主导向治疗潜能，从而为尚未充分探索的以自噬靶向调控为核心的“自噬植物药理学”提供整体性视角。
1 Introduction
文章首先系统阐述了自噬（autophagy）在感染性疾病中的基础生物学意义。自噬被界定为一种进化保守的细胞内降解过程，依赖自噬相关蛋白（ATG）驱动吞噬泡形成、膜延伸、自噬体生成以及与溶酶体融合，从而清除受损细胞器、错误折叠蛋白和入侵微生物。正文强调，自噬的功能已由单纯的分解代谢性存活机制，扩展为先天免疫的重要组成部分。尤其是在感染情境下，选择性自噬中的异噬作用（xenophagy）可通过泛素标记或危险信号识别细胞内病原体，并将其递送至自噬溶酶体降解。与此同时，自噬还通过调控炎性小体、细胞因子释放、抗原呈递、线粒体质量控制及活性氧（ROS）稳态参与免疫调节。
该部分进一步指出，自噬在哺乳动物细胞中具有高度情境依赖性。文中提到不同类型的自噬途径及其与模式识别受体（PRRs）、cGAS-STING、干扰素反应、Toll 样受体（TLRs）和炎性小体等免疫通路之间的广泛串扰。文章尤其强调，病原体与自噬之间并非单向对抗关系，而是动态博弈过程：结核分枝杆菌可抑制自噬体成熟，疱疹病毒可阻断自噬起始，部分 RNA 病毒可利用自噬膜促进复制，寄生虫也可操纵宿主自噬维持生存。基于此，作者提出自噬既是抗感染防御靶点，也是病原体劫持的分子平台，因此其治疗干预必须结合病原类型、宿主状态和感染阶段加以精准调控。文章最终将研究焦点引向植物来源天然产物，指出其具有多靶点、较好安全性和免疫调节特征，可能成为宿主导向治疗的重要候选资源。
2 Literature search strategy
本节说明了该综述的文献检索框架。作者采用系统性策略，在 PubMed、Scopus、Web of Science 和 Google Scholar 等数据库中检索 2015—2025 年发表的相关研究。检索关键词围绕“autophagy”“xenophagy”“phytochemicals”“plant-derived compounds”“natural products”“viral infections”“bacterial infections”“AMPK–mTOR”“Beclin-1”“ROS–JNK”“SIRT1”等核心主题展开，并通过布尔运算符进行组合优化。
纳入标准主要包括三方面：其一，研究对象为植物来源化合物；其二，明确描述自噬相关机制或信号通路；其三，研究情境属于感染性疾病模型，包括体外、体内或临床研究。综述性文章也被纳入以补充背景与机制证据。排除标准则包括与自噬或感染无关、非英文发表或缺乏机制细节的研究。作者还通过手工追溯参考文献补充相关文献。该节表明全文以较为规范的检索与筛选流程为基础，增强了综述的覆盖广度、可重复性和科学严谨性。
3 Autophagy pathways relevant to infectious disease
本部分围绕感染性疾病相关的自噬通路展开理论框架构建。文章强调，自噬不仅是细胞质货物降解系统，也是连接免疫、代谢、应激应答和病原体清除的枢纽性过程。作者指出，自噬由最初被视为非选择性的营养再循环平台，发展为能够选择性靶向内源性和外源性底物的复杂系统，这为解释感染中的宿主防御提供了分子基础。
3.1 Macroautophagy and xenophagy
该小节重点描述巨自噬（macroautophagy）及异噬作用（xenophagy）的分子步骤。巨自噬由 ULK1 复合体启动，在稳态下受 mTORC1 抑制，而在营养缺乏、代谢应激、病原入侵或 AMPK 激活条件下被解除抑制。随后，Beclin-1/Vps34 Ⅲ类 PI3K 复合体被激活，产生磷脂酰肌醇-3-磷酸，驱动吞噬泡形成。之后在 ATG12–ATG5–ATG16L1 复合体及 ATG7、ATG3 等酶的参与下，LC3-I 脂化转变为 LC3-II，促进自噬体成熟。成熟自噬体再通过 SNARE、Rab7 和 HOPS 复合体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，实现内容物降解。
在此基础上，文章将异噬作用界定为选择性识别并清除入侵病原体的专门自噬形式。病原体首先被宿主 E3 泛素连接酶泛素化，随后由 p62/SQSTM1、NDP52、OPTN 等自噬受体桥接至 LC3-II 阳性自噬膜，从而进入降解通路。作者指出，巨自噬与异噬作用共同构成细胞内免疫的重要组成，但多种病原体已进化出逃逸、干扰或利用这些途径的策略，因此其在感染中的作用具有明显双重性。
3.2 Signaling pathways modulated by phytochemicals
本小节从机制层面总结植物化学物对自噬的核心调控节点。文章认为，AMPK 激活是最常见的促自噬机制之一，其可通过磷酸化 ULK1 并抑制 mTORC1 启动自噬。与此同时，多种植物来源成分还可抑制 PI3K/Akt 通路，从而间接解除 mTORC1 对自噬的抑制。另一重要节点是 Beclin-1，其作为 Vps34 复合体核心组分，参与吞噬泡成核，许多植物化学物能够增强其表达或活性。除此之外，ROS 介导的 JNK 应激通路亦是自噬增强的重要轴线：JNK 促进 Bcl-2 磷酸化，使其与 Beclin-1 解离，进而释放自噬起始能力。该节指出，植物化学物的优势在于同时作用于多个信号层面，从而在感染环境中协同实现病原清除、炎症缓解与细胞稳态维持。
4 Plant-derived autophagy modulators: classification and mechanisms
本部分按化学类别系统归纳植物来源自噬调节剂的类型及机制，构成全文的主体框架之一。
4.1 Polyphenols
文章指出，多酚类是研究最充分的一类植物活性成分，兼具抗氧化、抗炎和抗微生物作用。姜黄素可激活 AMPK 并抑制 mTOR，促进自噬启动和异噬作用增强；白藜芦醇则通过激活 AMPK 与 SIRT1 促进自噬，并强化依赖线粒体自噬的抗病毒反应；槲皮素可通过诱导 ROS 及激活 JNK 促进 Beclin-1 从抑制复合体中释放，增强自噬体形成。作者认为，多酚通过 AMPK、mTOR 和 ROS–JNK 等通路协同作用，可提升病原体液泡上的 LC3 招募，恢复受病原体毒力因子抑制的自噬通量，从而增强宿主抗感染能力。
4.2 Flavonoids
黄酮类被描述为分布广泛的植物次生代谢产物，具有广谱抗微生物、抗氧化和免疫调节潜力。代表性化合物包括表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、山奈酚、黄芩素和芹菜素。其主要通过激活 AMPK、抑制 PI3K/Akt–mTOR 以及促进 LC3 脂化调节自噬。EGCG 可增强自噬体形成并促进溶酶体酸化，提升对病毒和细菌的清除；山奈酚通过 AMPK–mTOR 轴诱导异噬作用；黄芩素和芹菜素则通过 ROS 依赖机制促进 Beclin-1 活化。文章认为，黄酮类具有多节点干预特征，有助于恢复感染相关的自噬失衡并减轻过度炎症反应。
4.3 Terpenoids
萜类化合物包括穿心莲内酯、青蒿素、甘草酸和熊果酸等。文章指出，穿心莲内酯可通过 AMPK 激活促进自噬体成熟，增强对幽门螺杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等胞内病原的清除；青蒿素及其衍生物则通过线粒体应激与 ROS–JNK 通路诱导自噬，并兼具抗寄生虫和抗炎作用；甘草酸可上调 Beclin-1 并增强自噬体–溶酶体融合，显示出抗肝炎病毒和冠状病毒活性；熊果酸通过抑制 PI3K/Akt–mTOR 通路发挥抗病毒及组织保护作用。作者据此强调，萜类在 AMPK 激活、mTOR 抑制、Beclin-1 增强和 ROS 介导机制方面均具有代表性。
4.4 Alkaloids
生物碱部分主要聚焦小檗碱、胡椒碱、苦参碱和哈马灵。文章指出，小檗碱可通过抑制 PI3K/Akt–mTOR 并增强溶酶体功能激活异噬作用，促进结核分枝杆菌、沙门菌等清除；胡椒碱可通过 AMPK 依赖方式抑制 mTOR，增强抗病毒与抗炎反应；苦参碱通过上调 Beclin-1 和增强自噬通量发挥抗病毒活性；哈马灵则与线粒体自噬和 ROS 稳态调节相关。总体而言，生物碱不仅能恢复感染导致的自噬失衡，也可通过维持线粒体质量控制和先天免疫功能增强宿主防御。
4.5 Polysaccharides
多糖类被概括为具有较强免疫调节和自噬调控作用的大分子天然产物。文中提及 β-葡聚糖、岩藻糖胶以及黄芪和灵芝来源多糖。β-葡聚糖可促进 LC3-II 积累并增强巨噬细胞吞噬相关自噬；岩藻糖胶通过 PI3K/Akt–mTOR 抑制促进抗病毒自噬；黄芪多糖可上调 Beclin-1 和 ATG5，增强自噬通量并减轻细菌感染后的炎症反应。文章还指出，多糖类可促进树突状细胞活化和自噬依赖性抗原呈递，提示其在连接先天免疫和适应性免疫方面具有独特价值。
5 Autophagy-modulating plant compounds against viral infections
本节以代表性化合物为例，总结植物来源自噬调节剂在病毒感染中的应用证据。姜黄素通过激活 AMPK、抑制 mTOR、诱导内质网应激和未折叠蛋白反应，促进病毒核酸、蛋白及复制复合物的自噬降解，并缓解炎性小体相关高炎症反应。白藜芦醇则依赖 SIRT1 激活增强自噬和线粒体自噬，既促进病毒成分降解，也减少病毒诱导的 ROS 积累、凋亡和细胞损伤。EGCG 被描述为可增加 LC3-II 水平、抑制病毒主蛋白酶及膜融合过程，并通过自噬通路促进病毒组分清除。作者借此强调，植物化学物在抗病毒中的价值不仅体现在直接抑制病毒生命周期，也体现在通过宿主自噬重塑提高细胞抗感染韧性。
6 Autophagy-modulating plant compounds against bacterial infections
在细菌感染方面，文章重点讨论小檗碱、穿心莲内酯和青蒿素。小檗碱通过抑制 PI3K/Akt/mTOR、增强 LC3-II 阳性自噬体形成、促进自噬体–溶酶体融合和溶酶体酸化，从而加强胞内细菌的选择性清除；同时还可能通过调节肠道菌群和屏障功能改善黏膜免疫。穿心莲内酯通过激活 AMPK、促进自噬通量并增强溶酶体功能，特别适用于逃逸吞噬体成熟的胞内细菌，同时还能抑制幽门螺杆菌等病原的毒力因子。青蒿素则通过线粒体应激、ROS–JNK 激活和 Beclin-1 依赖性自噬体形成增强异噬作用，对结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌等显示出潜在宿主导向抗菌活性。本节体现出植物来源化合物在耐药菌和胞内菌感染中的潜在补充治疗价值。
7 Molecular pathways targeted by plant-derived compounds
该部分对前述经验性证据进行机制整合。AMPK–mTOR 通路被视为植物化学物调控自噬最普遍的轴线，姜黄素、白藜芦醇、小檗碱、EGCG 和穿心莲内酯等均可激活 AMPK、抑制 mTORC1，恢复病原体压制的自噬。Beclin-1/Vps34 复合体则代表自噬成核核心节点，白藜芦醇、EGCG 和甘草酸等可增强该复合体稳定性与 PI3P 生成，促进吞噬泡成核。ROS–JNK 轴被认为是多酚类和萜类促进应激性自噬的重要机制，可通过 Bcl-2 磷酸化释放 Beclin-1，增强自噬通量并清除感染相关受损线粒体。SIRT1 通路主要与白藜芦醇相关，能够去乙酰化 LC3、ATG5、ATG7 和 FOXO3a，促进自噬复合体装配、自噬体成熟及病原体清除。整体来看，本节构建了植物化学物—信号通路—自噬效应—抗感染结果之间的逻辑链条。
8 Future perspectives
文章在展望部分提出，植物来源自噬调节剂有望成为下一代宿主导向治疗工具，但其临床转化需要解决递送、特异性和疗效评估问题。作者特别强调纳米递送系统的重要性，包括脂质体、聚合物纳米粒和靶向纳米载体等，它们可提升植物化学物的稳定性、生物利用度和靶组织摄取，并支持与传统抗微生物药物的联合递送。与此同时，LC3 周转、p62 累积和溶酶体活性等生物标志物被认为对患者分层和疗效监测具有关键价值。文中还提到人工智能辅助筛选可加速植物化学物与自噬相互作用的预测和药物发现。此外，作者系统讨论了生物利用度低、药代动力学不理想、成分标准化不足、剂量依赖性毒性及草药–药物相互作用等转化障碍，并指出当前证据仍以体外和动物研究为主，缺乏高质量随机临床试验。因此，未来需要更规范的制剂开发、药代研究、标准化提取、机制性生物标志物验证和临床研究设计。
9 Dual role of autophagy in infectious diseases
本节突出自噬在感染中的“双刃剑”性质。一方面，自噬通过异噬作用清除胞内病原体、去除受损细胞器并抑制过度炎症，体现明确的宿主保护作用；另一方面，部分病毒和细菌又可劫持自噬膜作为复制平台，或阻断自噬体与溶酶体融合以避免降解。作者指出，自噬的效应受激活程度、病原类别及感染背景影响，中等水平自噬有助于维持稳态和病原清除，而过度或持续自噬则可能诱发自噬性细胞死亡或免疫失衡。因此，围绕自噬的治疗策略不应追求泛化增强，而应依据感染情境进行精细化、选择性调控。
10 Limitations and future perspectives
在局限性分析中，作者再次强调当前证据主要来自前临床研究，尽管已揭示 AMPK–mTOR、Beclin-1/Vps34、ROS–JNK 和 SIRT1 等关键机制，但直接外推至临床疗效仍缺乏充分依据。文章指出，不同研究在模型系统、病原类型、化合物浓度和自噬通量评价方法上存在较大异质性，限制了结果比较和候选药物优选。除此之外，许多植物化学物存在低水溶性、首过代谢强、系统清除快和组织暴露不足等问题；而提高剂量又可能带来细胞毒性、异常自噬激活及安全隐患。作者认为，未来应建立标准化实验设计、统一定量终点和可靠生物标志物体系，并结合先进递送策略与长期安全性评估，推进这一领域从机制探索走向临床应用。
11 Conclusion
结论部分总结认为，自噬是连接代谢、免疫与病原清除的关键宿主防御机制，而植物来源天然产物则是具有前景的自噬诱导与调节资源。通过作用于 AMPK–mTOR、Beclin-1/Vps34、ROS–JNK 和 SIRT1 等关键节点，这些植物化学物可恢复自噬通量、增强异噬作用，并提高对病毒、细菌、真菌和寄生虫等病原体的免疫清除能力。文章同时指出，其与传统抗微生物药物联用还可能带来协同效应并缓解耐药问题。尽管生物利用度、剂量效应及草药–药物相互作用仍是现实挑战，但随着纳米递送、生物标志物开发和计算药物发现等技术进展，自噬靶向植物药理学有望成为感染性疾病宿主导向治疗的新范式。
