5英镑的金额通过激活NLRP3炎症小体加重急性肺损伤，同时诱导HIF-1α–CD73–腺苷反馈循环

摘要

鸟苷酸结合蛋白5（GBP5）是一种由干扰素诱导的GTP酶，可促进NLRP3炎性小体的激活。然而，其在急性肺损伤（ALI）中的作用及其与补偿性抗炎途径的关系仍不明确。方法：我们使用了LPS诱导的ALI小鼠模型，并通过AAV介导的支气管内GBP5敲低实验、转录组分析（RNA-seq）以及在THP-1巨噬细胞中的体外研究来探讨这一机制。通过GBP5过表达和CD73过表达来解析GBP5–HIF-1α–CD73–腺苷轴的作用。LPS诱导的肺损伤的RNA-seq分析显示GBP家族成员（尤其是GBP5）和多种腺苷代谢基因的表达上调。在6–8周大的雄性C57BL/6小鼠（每组10只）中，AAV介导的GBP5敲低实验减轻了LPS诱导的肺损伤，降低了NLRP3炎性小体的激活（NLRP3、ASC、切割的caspase-1），并减少了炎症细胞因子水平（IL-1β、IL-6、TNF-α）。同时，GBP5敲低抑制了CD73和ADORA2A的表达，而在THP-1巨噬细胞中，GBP5过表达通过HIF-1α依赖的转录激活增强了CD73的表达，这一点通过双荧光素酶报告基因实验得到了证实。CD73过表达又进一步增强了cAMP/p-CREB信号通路并抑制了NLRP3炎性小体的活性。GBP5通过激活NLRP3炎性小体加剧了ALI，但同时也驱动了一个补偿性的HIF-1α–CD73–腺苷–cAMP–CREB反馈回路，从而限制了过度的炎症反应。针对这一双重通路可能为ALI和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）提供新的治疗策略。