USAG-1通过促进GPX4降解诱导的铁死亡（ferroptosis），加重了肾脏缺血-再灌注损伤

摘要

肾缺血-再灌注损伤（IRI）仍然是肾移植中不可避免的并发症，也是导致移植物功能延迟（DGF）的主要原因之一。铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，已被证实是导致肾IRI的重要机制。尽管子宫敏感化相关基因-1（USAG-1）与急性和慢性肾损伤都有关联，但其在中IRI相关铁死亡中的作用尚未明确。在本研究中，我们利用小鼠肾缺血-再灌注模型和人类移植肾脏活检样本（来自循环死亡后的供体），证明了在缺血应激下USAG-1的表达显著上调。重要的是，供体肾脏中USAG-1表达水平越高，移植后的移植物功能越差，这表明USAG-1可能成为评估移植损伤和预后的有前景的生物标志物。此外，通过基因敲除USAG-1可以显著减轻IRI和叶酸诱导的铁死亡，并降低急性肾损伤的严重程度。从机制上看，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是USAG-1介导铁死亡过程中的关键下游效应因子；HSP家族A成员5（HSPA5）作为一种典型的分子伴侣蛋白，通过直接相互作用稳定GPX4。我们的研究发现，过表达的USAG-1会与HSPA5竞争性结合，从而破坏HSPA5–GPX4之间的相互作用。这种干扰可以通过不能与HSPA5结合的USAG-1截短突变体得到消除。功能验证进一步证实，保护HSPA5–GPX4之间的结合关系可以减轻铁死亡并缓解肾损伤。总体而言，我们的研究揭示了USAG-1促进肾IRI中铁死亡的新机制，并强调了靶向USAG-1/HSPA5/GPX4轴在改善移植后预后方面的治疗潜力。