综述：胃癌：病理生物学与治疗学

胃癌（gastric cancer, GC）仍然是全球范围内一项严峻的健康挑战，其特征为显著的分子异质性、晚期诊断以及现有疗法有限的持久应答。本综述通过整合多学科视角，综合了GC研究的最新进展，涵盖肿瘤生物学、微环境动态变化以及治疗创新。研究人员首先整合了更新的组织病理学和分子分类系统，强调驱动GC发生发展的致癌程序，包括Hippo-YAP信号通路以及新兴的神经-干细胞相互作用。随后，研究人员分析了免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME），重点阐述肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）、调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）、三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures, TLSs）以及癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）之间的动态交互串扰，这些组分共同驱动转移播散和治疗抵抗。研究还批判性地讨论了新兴的生物标志物指导策略，包括CLDN18.2靶向疗法、双重免疫检查点阻断以及工程化细胞疗法，同时探讨了旨在克服耐药性的合理联合方案。超越经典范式，研究人员强调了变革性前沿领域，如癌症神经科学、微生物组驱动的免疫调节以及空间分辨率多组学技术，这些技术能够实现细胞相互作用的高分辨率映射。最后，研究人员批判性评估了转化医学障碍，包括器官特异性转移趋向性和耐药性演化，并提出深度分子分型、神经-免疫调节以及人工智能（AI）赋能的计算肿瘤学的融合将成为推进GC精准医学的核心。这一整合框架旨在加速基于机制的联合疗法的开发。

1 引言

胃癌（GC）仍是全球重大健康负担，为全球第五常见恶性肿瘤及第三大癌症相关死亡原因，年死亡逾70万例。尽管环境因素认知、内镜检测及外科技术显著进步，临床现实依然严峻：大量患者确诊时已属晚期，转移播散与有限治疗选择导致长期生存不佳。早期症状非特异性、筛查推广不均及癌前病变生物学异质性共同导致诊断延迟与预后不良。近十年GC研究经历范式转变，从以组织病理学为中心转向整合分子分型、肿瘤微生态及动态肿瘤演化的综合框架。大规模基因组学与多组学研究提出捕获不同病因学、免疫状态及治疗脆弱性的分子分类系统，同时揭示广泛的瘤内及瘤间异质性。新兴证据表明GC进展与治疗抵抗不仅由肿瘤内在改变驱动，更受免疫及基质组分动态互作、代谢适应、神经串扰及器官特异性转移微环境塑造。尽管这些进展促进了靶向治疗及免疫治疗的出现，持久临床获益仍限于特定患者亚群，凸显将机制洞见转化为广泛有效临床干预的持续挑战。现有综述多聚焦GC生物学与治疗的单个方面，缺乏将分子分型与多维发病机制、TME动态及治疗抵抗演化 landscape 明确关联的综合分析，尤其尚未充分整合近年备受关注的神经-肿瘤互作及微生物组介导调控机制。因此，亟需系统性整合分析以弥合不同研究维度间的鸿沟。本综述旨在构建贯穿多层面的综合性临床相关框架，从流行病学与分子分型出发，重点探讨TME动态（免疫调节、基质互作、代谢适应及新兴神经与微生物影响），进而审视靶向治疗、免疫治疗及联合方案的当前策略，强调治疗抵抗机制与应答异质性，最终指出未竟挑战与未来方向。

2 流行病学与分类

GC在全球流行病学、病理形态及分子特征方面高度异质性，这种多维异质性为理解特定亚群共同特征及推进精准医学奠定基础。

2.1 流行病学特征

GC呈显著地理差异，东亚发病率最高而西方国家较低。西方总体发病率下降但近端肿瘤上升，东亚则印戒细胞癌及近端受累频率较低。男性优势及近端肿瘤上升反映幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染、生活方式（吸烟、饮酒、腌制食品）及遗传易感性等危险因素的差异暴露。关键可调控危险因素包括H. pylori感染、吸烟及高亚硝酸盐/硝酸盐饮食。H. pylori于1983年被确定为消化性溃疡主要病因，是远端GC的主要环境风险因素。全球50%人群感染，但仅不足5%携带者发生癌症，这与菌株变异、宿主遗传、感染时机及环境协同因素相关。贲门癌偶与H. pylori诱导的胃萎缩相关，但通常无感染相关性甚至在某些人群中呈负相关。Epstein-Barr病毒（EBV）感染胃上皮细胞驱动淋巴上皮瘤样癌，其特征为基质淋巴细胞浸润（主要为CD8⁺ T细胞）、高淋巴结转移率及PD-L1过表达，提示免疫调节疗法对该亚型可能特别有效。

2.2 从传统分类到分子分型

2.2.1 分级与分期

GC大体分为早期与进展期，组织学分级为高（G1）、中（G2）、低分化/未分化（G3）。分期采用AJCC/UICC第八版系统，包括临床（cTNM）、病理（pTNM）及新辅助治疗后病理（ypTNM）分期。cTNM通过内镜及影像学评估肿瘤大小（T）、淋巴结状态（N）及远处转移（M）。内镜超声（EUS）对早期肿瘤（AJCC I期）的检测尤为有用，可指导内镜切除或手术。但多数患者确诊时已为II–IV期，此时EUS及常规影像对淋巴结转移检测的准确性有限。标准胸腹盆腔CT通常足以完成分期，FDG-PET/CT可考虑用于特定适应证如进一步评估不确定病变。

2.2.2 组织学分类

GC组织学分类主要基于WHO及Lauren系统。WHO第五版分类（2019）将GC分为腺癌（>90%）及罕见组织学类型。腺癌进一步分为乳头状、管状、黏液性及低黏附性癌（包括印戒细胞癌），并新增肝样癌、髓样癌等罕见亚型。该分类强调基于微卫星不稳定等分子特征的整合诊断。Lauren系统基于组织病理学特征将胃腺癌分为三型：肠型GC呈腺管形成伴杯状细胞及中等分化；弥漫型GC由黏附性差的细胞组成，无腺管结构，由CDH1失活（E-cadherin缺失）驱动，富集RHOA突变（15%–25%）及PSCA多态性；混合型兼具两者特征。肠型GC与染色体不稳定性（chromosomal instability, CIN）、APC/TP53突变及HER2扩增相关。转录组分析进一步定义了治疗相关亚型。

2.2.3 TCGA分子分型框架

多组学分析的整合将GC分类超越组织学层面。癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）定义了四种具有不同发病机制和治疗意义的分子亚型。（1）EBV阳性型（8%–10%）：以极端CpG岛高甲基化（CIMP表型）、频繁PIK3CA突变（约80%）、ARID1A截断（73%）及PD-L1/PD-L2过表达为特征，后者常由约40%病例中的JAK2扩增驱动。该亚型预后最佳，5年总生存率达65%，对PD-1抑制剂应答良好，客观缓解率为45%–60%。（2）微卫星不稳定型（microsatellite unstable, MSI）（15%–22%）：以MLH1沉默（70%–80%病例）、ARID1A突变（83%）及错配修复缺陷导致的高肿瘤突变负荷为特征。该亚型在亚洲人群（22%）较西方人群（15%）更常见。帕博利珠单抗一线治疗已获批准，但约四分之一患者中的JAK1/2突变可能贡献治疗抵抗。（3）基因组稳定型（genomically stable, GS）（20%–25%）：大体对应弥漫型组织学，常含印戒细胞。关键遗传改变包括CDH1失活（37%）、RHOA突变（15%，主要为G17V热点）及CLDN18-ARHGAP融合（30%）。CLDN18.2是新兴治疗靶点，靶向CLDN18.2的佐贝妥昔单抗（zolbetuximab）已在III期试验中取得成功。Rho激酶抑制剂正处于临床前探索阶段。（4）染色体不稳定型（CIN）（50%）：以广泛非整倍体及肠型组织学关联为标志。71%病例可见TP53突变，同时存在受体酪氨酸激酶如HER2（24%）、EGFR（15%）及FGFR2（9%）的扩增。

2.2.4 当前分类系统的局限性及整合需求

尽管分子分类提供了生物学洞见，但其直接临床应用仍存局限。首先，全面基因组分型的成本与周转时间是常规实施的障碍，尤其在GC高发但资源有限的地区。其次，多数分子分类源自原发肿瘤，但与患者预后密切相关的转移性病变常表现出不同的基因组特征，限制了基于原发肿瘤分型的晚期疾病应用价值。第三，东亚人群GC独特的流行病学与遗传景观（由饮食、生活方式及宿主遗传因素塑造）可能无法被主要来自西方队列的分类系统充分捕获。第四，治疗压力下肿瘤克隆的动态演化需要纵向监测，而静态分类框架中尚难纳入。这些局限性凸显了整合模型的必要性——结合TNM分期、组织学特征、关键分子生物标志物（如HER2、MSI、PD-L1、CLDN18.2）以及新兴特征如TME免疫景观和神经浸润，这对精准肿瘤学时代的准确预后预测和治疗指导至关重要。

3 多维发病机制

GC发展是从黏膜损伤到肠上皮化生最终早期肿瘤发生的多步骤复杂过程。

3.1 胃黏膜损伤：起始步骤

胃黏膜损伤是胃癌发生的共同切入点。损伤模式（局灶性与弥漫性）决定后续修复机制与化生转归。局灶性损伤通常由毒素、胆汁反流或病原体引起，以保存的细胞分化模式和通过邻近细胞增殖迁移的快速愈合为特征。相反，弥漫性损伤涉及广泛上皮破坏，触发改变细胞分化，导致痉挛解痉多肽表达性化生（spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia, SPEM）及肠上皮化生。这种慢性病变不仅引起腹痛、贫血、溃疡等临床症状，还显著升高癌症风险。H. pylori通过多种致病机制协调黏膜损伤：逃避免疫应答并持续定植于胃黏膜；慢性定植受细菌毒力因子和宿主遗传学共同塑造；感染触发上皮细胞因子释放及巨噬细胞募集；随后的上皮损伤允许细菌穿透黏膜下层及淋巴结，激活巨噬细胞释放加重组织损伤的炎症介质。关键毒力因子包括CagA、VacA及外膜黏附素（如BabA、SabA），其中CagA与GC的流行病学和机制联系最强。胃上皮损伤后，特别是壁细胞缺失后，主细胞转分化为黏液分泌细胞，即SPEM。慢性炎症中SPEM进展为肿瘤，确立主细胞为损伤诱导化生的主要来源。RUNX3维持主细胞分化，其失调促进癌变。Lgr5⁺主细胞不仅可作为上皮修复中的兼性干细胞，还可在致癌刺激下作为GC的细胞起源启动肿瘤发生。药物与应激诱导的胃黏膜损伤通过不同机制运作：阿司匹林抑制环氧合酶（cyclooxygenase, COX），减少ATP，改变钠转运，增加质子泄漏，破坏疏水屏障功能；酒精直接通过膜破坏损伤上皮细胞，触发氧化应激及促炎激活；神经性应激涉及下丘脑、脑干及边缘系统等多个脑区，束缚-水浸应激激活腹内侧下丘脑核，加重胃损伤。

3.2 胃肠上皮化生

胃肠上皮化生（gastric intestinal metaplasia, GIM）以胃黏膜被肠型上皮替代为特征，是胃癌发生的关键癌前病变。这种重编程涉及肠细胞谱系的异位表达。组织学上，GIM分为不完全型（混合型），兼具胃和肠表型；及完全型（肠型），具有完全分化的肠上皮。尽管病因多因素，慢性H. pylori感染是主要驱动因素，启动从慢性炎症至萎缩性胃炎、GIM及异型增生的级联。饮食致癌物（如N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍，MNNG）、胆汁反流及微生物失调可能协同促进GIM。临床上，早期GIM在H. pylori根除后可能逆转，而已建立GIM尽管病原体清除仍不可逆转进展，这可能归因于锁定肠分化程序的表观遗传"场效应"。分子层面，GIM由CDX2（肠分化的主调控因子）过表达、Wnt/β-catenin激活（诱导干细胞重编程）及TFF3抑制（胃表型丧失）驱动。H. pylori通过KAT2驱动的犬尿氨酸通路激活，产生黄尿酸直接诱导CDX2表达，同时Sonic hedgehog（Shh）缺失与化生进展相关，从而协调肠上皮转分化。

3.3 GC的早期发生

恶性转化需要获得癌症标志，包括自主增殖和凋亡抵抗。

3.3.1 GC启动中的信号通路改变

自主增殖的获得涉及多个失调通路：细胞周期、Hippo、Wnt/β-Catenin、PI3K/AKT、MAPK、NF-κB、JAK/STAT及p53等。细胞周期尤为关键。细胞周期蛋白（Cyclins）、细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases, CDKs）及CDK抑制因子（CDK inhibitors, CDKIs）调控增殖与分化。GC中频繁过表达的细胞周期调节因子如CDK4（48%）、Cyclin D1（34%）、Cyclin D2（30%）及Cyclin E（44%）确保持续增殖信号。Hippo-YAP信号已成为GC增殖和干性调控的核心。研究人员及其他团队已鉴定GC中关键Hippo通路组分的失调，包括STRN3、MST4、VGLL4、IRF3、AARS1及OLFM4等，这些改变在体内外驱动肿瘤增殖，确立Hippo通路为有前景的治疗靶点。研究人员最近开发了利用VGLL4模拟"胶水"肽的创新策略，选择性诱导TEAD4抑制性生物分子凝聚，发挥强效抗肿瘤效应。此外，研究人员揭示了STRIPAK复合体在DNA双链断裂修复中的前所未知作用，并提出共靶向STRIPAK-PARP作为GC的合成致死策略。更近的研究鉴定丙氨酰-tRNA合成酶1（alanyl-tRNA synthetase 1, AARS1）为真正的乳酸转移酶，直接催化乳酸积累响应下的蛋白乳酸化，激活YAP-TEAD信号促进GC进展，揭示了代谢重编程与Hippo通路激活间的直接联系。抗凋亡机制失调同样关键。肿瘤抑制因子p53通过诱导细胞周期阻滞和凋亡协调DNA损伤应答，因此TP53功能缺失突变促进肿瘤发生。GC中TP53改变（异常表达、突变及杂合性缺失）普遍存在。TCGA数据显示49%的CIN亚型GC存在TP53突变，MSI和GS亚型中分别可见24%和11%的错义变异。CIN型GC中升高的MDM2和MDM4表达增强p53泛素化及蛋白酶体降解。

3.3.2 新兴组蛋白修饰：连接代谢与表观遗传学

DNA甲基化涉及胞嘧啶5'位置甲基转移形成5-甲基胞嘧啶，由DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases, DNMTs）催化。三种DNMT在GC中均过表达且与不良预后相关。甲基化主要靶向启动子CpG岛，高甲基化导致转录沉默。有趣的是，癌细胞表现全局低甲基化与局灶启动子高甲基化并存，这是人类癌症肿瘤抑制因子失活的关键机制。例如，细胞周期调节因子p16^INK4（CDK4/6-Cyclin D1抑制因子）及G1期阻滞调节因子RASSF1A的异常甲基化驱动GC增殖。H. pylori感染使多个重要基因高甲基化，包括CDH1、p16^INK4、APC、MLH1、COX2、CDKN2A及GNAS；EBV则诱导全基因组甲基化，靶向p14^ARF、p16^INK4及RUNX3。组蛋白修饰（甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化）建立"组蛋白密码"调控染色质架构及RNA聚合酶可及性，从而调控基因表达。GC中抑制性标志如H3K9me2和H3K27me3沉默CDH1等肿瘤抑制因子；激活标志如H3K4me3通过SETD1A介导的糖酵解基因激活促进癌变。精氨酸甲基化同样参与GC发展，PRMT5与c-Myc协作通过H4R3me2抑制肿瘤抑制因子。组蛋白乙酰化在GC中同样失调：部分组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases, HATs）如PCAF/Tip60作为肿瘤抑制因子下调，而组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）如HDAC1/2倾向于过表达，与晚期疾病及生存不良相关。代谢物介导的新型组蛋白修饰不断被发现，包括乳酸化、衣康酸化、唾液酸化、氨酰化及单胺化等。其中蛋白单胺化是一种独特生化过程，生物源性单胺（如5-羟色胺、多巴胺、组胺）通过转谷氨酰胺酶2（transglutaminase 2, TGM2）介导的谷氨酰胺残基转氨作用与蛋白底物共价结合。目前已表征三种内源性单胺衍生修饰——5-羟色胺化、多巴胺化和组胺化，作为染色质结构和转录程序的动态调节因子。位点特异性组蛋白单胺化（特别是H3Q5）的发现建立了神经递质信号与表观遗传基因调控的直接联系。鉴于胃的丰富神经支配及神经递质在胃生理中的既定作用，这些修饰可能代表胃癌发生中神经-上皮串扰的未探索层面，是亟待研究的前沿领域。

3.3.3 GC启动中的miRNA和lncRNA

除表观遗传修饰外，微小RNA（microRNAs, miRNAs）和长链非编码RNA（long noncoding RNAs, lncRNAs）在胃癌发生中发挥关键作用。miRNA（约18–25 nt）通常通过与靶mRNA的3'非翻译区结合抑制基因表达，导致翻译抑制或降解。GC中，肿瘤抑制性miRNA如miR-145、miR-596和miR-31常下调，与更好预后相关；而致癌性miRNA如miR-421和miR-106a上调并促进肿瘤进展。值得注意的是，肿瘤来源的血清miRNA保持稳定，显示出作为非侵入性生物标志物的潜力。五种血清miRNA组合（miR-1、miR-20a、miR-27a、miR-34和miR-423-5p）对GC的诊断敏感性优于传统标志物。lncRNA（>200 nt）通过多种机制调控基因表达，特别是作为竞争性内源性RNA（competitive endogenous RNAs, ceRNAs）海绵吸附miRNA从而恢复靶mRNA表达。多种lncRNA参与GC启动和进展：如NEAT1上调并通过海绵吸附miR-1294激活AKT1促进增殖和转移；MEG3下调作为肿瘤抑制因子通过螯合致癌miR-181发挥作用；HNF1A-AS1过表达通过上调CDK2、CDK4和Cyclin E1驱动GC进展。

3.3.4 GC启动中的神经调控

胃肠道受内在肠神经系统和外在自主神经系统双重支配。新兴证据指向神经信号在GC启动中的直接作用。迷走神经切断术在多种动物模型中抑制胃肿瘤发生，提示迷走神经来源的乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）促进癌变。机制上，ACh激活上皮细胞的毒蕈碱受体M3，驱动增殖并抑制凋亡。相反，应激诱导的交感神经递质如去甲肾上腺素和肾上腺素通过激活TME中的β-肾上腺素受体（β-adrenergic receptor, ADRB）促进GC进展，ADRB2信号增强增殖和侵袭，其药理学阻断诱导细胞周期阻滞和凋亡，部分通过下调NF-κB、AP-1和STAT3等致癌转录因子。除自主神经外，感觉神经在GC中显著扩张。小鼠模型揭示NGF依赖性CGRP⁺肽能伤害性神经在肿瘤内增殖，这些感觉神经元与癌细胞形成功能环路。化学遗传激活触发肿瘤细胞钙流并加速生长和转移，而感觉神经消融或CGRP阻断抑制肿瘤进展并延长生存。光遗传刺激GC诱导颈核钙反应和CGRP释放，揭示双向的癌症-感觉神经元轴。这种肽能通路与中枢神经系统肿瘤中观察到的突触互作不同，突出感觉神经支配作为GC器官特异性治疗靶点的潜力。综上，GC通过专门的神经环路共同利用自主神经递质和感觉神经肽驱动肿瘤发生。

4 动态肿瘤微环境

胃TME包含免疫细胞、基质成分和信号分子的动态生态系统，共同影响癌症启动、进展和治疗应答。

4.1 先天免疫

4.1.1 ILC2s调控胃中SPEM

固有淋巴细胞（innate lymphoid cells, ILCs）维持胃黏膜稳态和免疫监视。ILC亚群中，2型固有淋巴细胞（type 2 innate lymphoid cells, ILC2s）在胃中富集，在宿主防御和组织修复中发挥双重功能。H. pylori感染期间，上皮来源的IL-7和IL-33激活ILC2s，后者通过IL-7–IL-7R轴增强浆细胞IgA产生以促进细菌清除。超越抗微生物防御，ILC2s在胃损伤后批判性驱动SPEM。急性上皮损伤后，ILC2s在黏膜累积并以IL-33依赖方式分泌IL-13。IL-13 orchestrate修复性细胞群（包括替代激活的巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）的募集，促进化生性重塑。遗传或药理学ILC2耗竭抑制簇细胞扩张和L635诱导损伤后的SPEM形成，确立ILC2驱动的2型免疫为化生发展所必需。单细胞和空间转录组学揭示了SPEM病变内 substantial 细胞异质性，挑战SPEM作为统一上皮状态的概念。ILC2来源的IL-13作为塑造上皮细胞命运决定的生态位信号。伴随SPEM的免疫景观高度动态：ILC2激活与上皮损伤严重程度时间耦合，免疫细胞组成在SPEM进展和消退过程中演化。内在调控通路也调节ILC2活性，例如雄激素信号抑制过度细胞因子产生，限制胃炎症和化生转化。

4.1.2 慢性炎症通过MDSCs驱动胃腺癌

H. pylori或胃组织损伤触发的慢性炎症驱动从胃炎到胃腺癌的进展。促炎细胞因子基因多态性如IL-1β、TNF-α、NFKB1与癌症风险增加相关。胃特异性IL-1β过表达在转基因小鼠中诱导自发性胃炎症和癌症，Helicobacter felis感染加速这一过程。IL-1β通过IL-1RI/NF-κB通路动员髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs），MDSCs通过PD-L1上调发挥免疫抑制。因此，在MDSC存在下，抗PD-1抗体未能减少IL1β转基因小鼠的肿瘤负荷。NF-κB1缺陷小鼠发生微生物依赖的自发肠型胃腺癌，该缺陷升高TNF、IL-6、IL-22和IL-11表达，驱动异常STAT1激活。TNF或STAT1的遗传耗竭均可阻止侵袭性GC发展。

4.1.3 中性粒细胞

中性粒细胞在GC中表现双重促肿瘤与抗肿瘤功能。近期工作鉴定CD44⁻CXCR2⁻中性粒细胞为肿瘤特异性群体，揭示YAP/TAZ-CD54轴的关键作用。响应GC细胞来源的GM-CSF，激活的中性粒细胞抑制效应T细胞增殖和IFNγ产生，促进GC进展。GC细胞来源的外泌体递送HMGB1诱导N2极化中性粒细胞，后者互惠增强GC细胞迁移。

4.1.4 巨噬细胞

巨噬细胞关键调控胃癌发生、进展和免疫逃逸。TAMs通过诱导遗传不稳定性、维持癌症干细胞、促进转移及抑制适应性免疫等多种机制促进肿瘤进展。TAMs广泛分为M1（抗肿瘤）和M2（促肿瘤）极化状态。多信号通路调控TAM极化：STING调控（敲低和激活）促进促炎TAM极化并通过IL-6R-JAK-IL-24通路诱导GC细胞凋亡；Dickkopf-1（Dkk1）敲低促进M1极化同时抑制M2极化，其拮抗单克隆抗体DKN-01通过cGAS-STING通路激活阻断M2极化抑制GC生长；核膜蛋白SUN1/2作为巨噬细胞M1极化中的机械调节因子。代谢重编程是TAM极化的新兴视角：泛素特异性蛋白酶14（ubiquitin-specific protease 14, USP14）与不良预后及免疫抑制表型相关，其抑制阻断M1样巨噬细胞极化，而其激活稳定SIRT1，驱动脂肪酸氧化和免疫抑制性M2极化。GC细胞脂摄取增加上调PI3K-γ，将TAMs极化为吞噬功能降低、PD-L1表达升高的M2样状态，阻断抗肿瘤T细胞应答，因此靶向巨噬细胞脂质代谢是有前景的治疗策略。

4.2 适应性免疫

4.2.1 B细胞及GC中的三级淋巴结构

肿瘤浸润B细胞与GC总生存期改善相关，是独立的保护性预后因素。B细胞向TME的募集由CCL21和CXCL13趋化因子梯度引导。B细胞通过三种主要机制抑制肿瘤进展：（1）抗体介导的细胞毒性，通过分泌肿瘤特异性抗体促进NK细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC）和吞噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬（antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP）；（2）抗原呈递以启动肿瘤特异性T细胞；（3）通过颗粒酶B产生直接杀伤。单细胞分析显示弥漫型较肠型GC中抗体分泌B细胞增加。弥漫型胃癌中鉴定出硫酸化糖胺聚糖的天然抗体为功能性B细胞主要抗原，显著抑制GC细胞生长。TME中B细胞在TLSs中聚集，TLSs为类似于二级淋巴滤泡的异位淋巴组织，主要包含被CD3⁺ T细胞和高内皮微静脉包围的滤泡树突状细胞。B细胞和TLSs改善生存并增强多种癌症中免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）疗效，GC中肿瘤浸润B细胞和TLS形成与良好患者预后相关。B细胞也可通过IL-10、IL-35、TGF-β和GABA等免疫抑制分子发挥促肿瘤效应，CD19⁺CD24^hiCD27⁺亚群中的IL-10产生调节性B细胞在人GC组织中累积，抑制自体CD4⁺ T细胞增殖和IFNγ产生，与较短总生存期相关。

4.2.2 GC中T细胞的预后价值与功能异质性

肿瘤浸润T细胞表现深刻功能异质性，细胞毒性效应细胞、耗竭细胞和免疫抑制亚群之间的平衡决定临床结局和免疫治疗应答。T淋巴细胞构成适应性抗肿瘤免疫的关键臂。但CD8⁺ T细胞浸润与GC临床结局的关联不一致，反映肿瘤浸润T细胞的深刻异质性和可塑性。特定亚群如CD103⁺CD8⁺组织驻留记忆T细胞或CXCR5⁺CD8⁺ T细胞的较高瘤内密度与总生存期改善和辅助化疗更大获益相关。悖论性地，其他研究表明总体CD8⁺ T细胞密度与肿瘤和基质区域PD-L1表达正相关，预测更差的进展自由和总生存期。类似地，升高的CXCL13⁺CD16⁺ T细胞浸润与不良临床结局和对氟尿嘧啶为基础辅助化疗应答降低相关。这些看似矛盾的发现凸显亚群特异性分析而非总体T细胞定量的重要性。尽管肿瘤反应性效应T细胞浸润，癌细胞采用多种机制逃避免疫监视。免疫抑制微环境以营养剥夺、缺氧、腺苷累积、慢性抗原暴露和免疫检查点配体上调为特征，驱动T细胞功能障碍。耗竭T细胞表现上调的共抑制受体如PD-1、CTLA-4、TIM-3、TIGIT和LAG-3，以及受损的效应细胞因子产生和深刻的表观遗传、转录及代谢改变。值得注意的是，虽然GC中肿瘤浸润CD8⁺ T细胞PD-1表达增加，但PD-1⁺CD8⁺ T细胞保留与PD-1⁻对应物相当的效应细胞因子产生，提示PD-1单独可能不标记GC中的功能障碍。相反，TIGIT⁺CD8⁺ T细胞表现真正的功能性耗竭，激活、增殖和糖酵解受损。TIGIT配体CD155在GC组织和细胞系中高表达，促进这种CD8⁺ T细胞功能障碍。此外，非常规IL-17产生CD8⁺ T细胞（Tc17）在肿瘤中累积并通过肿瘤来源CXCL12促进MDSC募集预测不良结局。局部胃炎中失调的T细胞激活促进胃增生和腺癌，T细胞特异性肿瘤抑制因子肝激酶B1（liver kinase B1, LKB1）缺失导致促炎细胞因子和趋化因子（IL-6、IL-11、CXCL2）过度产生、STAT3激活增强及炎性单核细胞和中性粒细胞浸润。自身免疫性胃炎由靶向壁细胞H⁺/K⁺-ATPase的自身反应性CD4⁺ T细胞介导，慢性胃炎特征为密集CD4⁺ T细胞浸润伴IFNγ和IL-17产生升高，从泌酸萎缩经黏液增生、SPEM进展为年内上皮内瘤变。

4.2.3 GC微环境中的调节性T细胞

Tregs构成GC微环境主要免疫抑制组分。H. felis/N-甲基-N-亚硝基脲（MNU）诱导的GC小鼠模型中，Treg耗竭减弱肿瘤进展，表现为肿瘤面积减小和效应T细胞浸润增加。肿瘤来源TNF-α诱导肿瘤浸润Tregs的效应和记忆表型（CD45RA⁻CCR7⁻），增强其抑制能力。值得注意的是，RHOA Y42突变GC显示Treg浸润升高和CD8⁺ T细胞减少，突变RHOA激活PI3K-AKT-mTORC通路增加脂肪酸合成酶（fatty acid synthase, FASN）依赖的游离脂肪酸产生，Tregs优先摄取利用这些脂肪酸，揭示肿瘤代谢重编程如何建立免疫抑制微环境。靶向Tregs代表有前景的GC治疗策略，但选择性抑制肿瘤浸润Tregs而不破坏外周Treg稳态仍具挑战。潜在肿瘤浸润Treg特异性靶点包括CD25、CTLA-4、GITR、CCR4、CCR8、CXCR3和PF4等。近期研究表明，破坏p97–Npl4相互作用选择性抑制肿瘤浸润Treg发育并增强临床前模型中的抗肿瘤免疫，为克服GC中Treg介导的免疫抑制提供新策略。

4.3 其他TME组分

4.3.1 癌症相关成纤维细胞

CAFs是GC主要基质成分，通过微环境重塑关键影响肿瘤进展。它们通过分泌细胞外基质蛋白、生长因子、蛋白酶、细胞因子和趋化因子调节细胞生态位，与癌细胞建立复杂信号网络促进转移播散。CAFs与免疫细胞的代谢串扰塑造TME，表达烟酰胺N-甲基转移酶的CAFs与表达烟酰胺磷酸核糖转移酶的巨噬细胞协同调节烟酰胺/甲基烟酰胺比值以调控CD8⁺ T细胞功能，这是一种代谢"对峙"机制。Wnt5a信号失调促进GC CAFs中miRNA表达改变促进癌细胞迁移，而细胞突出介导CAFs向GC细胞的Wnt受体转移，使GC细胞能够响应Wnt/平面细胞极性通路。透明质酸和蛋白多糖连接蛋白1（HAPLN1）是GC CAFs中显著上调的基因，其高水平与不良生存相关，由GC细胞通过TGF-β1/Smad2/3信号诱导表达以促进肿瘤迁移和侵袭。CAFs还通过铁依赖机制损害NK细胞抗肿瘤功能：向TME输出铁同时上调铁调节基因如铁转运蛋白1和铁氧化酶，增加NK细胞中不稳定铁池并损害细胞毒性。

4.3.2 内皮细胞

肿瘤内皮形成调控白细胞运输、营养递送和免疫监视的关键屏障，既是癌症进展的生物学前提也是治疗脆弱性。肿瘤相关内皮细胞通过上调Wnt信号和血管生成活性促进GC生长和转移。GC间充质干细胞刺激内皮细胞增殖、迁移和血管生成，通过AKT信号诱导内皮细胞Slit2表达促进GC细胞迁移和侵袭。内皮蛋白C受体通过PAR1介导的ERK1/2和AKT激活增强GC细胞增殖和迁移。血管生成拟态构成GC中内皮非依赖性血供系统，与不良预后和免疫浸润改变相关。选择性VEGFR-2抑制剂阿帕替尼改善晚期GC生存，但耐药仍具挑战。GC来源外泌体miR-214-3p靶向内皮细胞A20，抑制ACSL4介导的脂质过氧化并降低阿帕替尼疗效，抑制miR-214-3p增强内皮对该药的敏感性。

4.3.3 细胞外基质

细胞外基质（extracellular matrix, ECM）是维持上皮组织架构的纤维蛋白、蛋白多糖、细胞因子、生长因子、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）和激素的非细胞网络，通过基质硬度、整合素信号和细胞因子信号调控癌细胞分化、增殖、生存、黏附和迁移。胃癌发生涉及广泛的ECM失调，特征为胶原沉积增加、硬度增强和整合素表达异常。近期研究为ECM在GC发病机制、免疫调节、转移和治疗抵抗中的作用提供新见解：I型胶原抑制弥漫型GC分化，增强恶性表型；FERMT2稳定SOX2上调FN1转录以增强细胞-基质相互作用并赋予失巢凋亡抵抗；DDR1通过稳定HIF-1促进血管生成和细胞骨架重组促进GC进展。翻译后修饰也调节肿瘤-ECM相互作用，纤连蛋白-1琥珀酰化保护其免受MMP介导的降解，激活TGF-β1信号及下游PI3K/Akt通路。其他细胞组分的ECM重塑影响疾病进展：GC细胞重编程CAFs上调HAPLN1表达增强肿瘤迁移和侵袭；ECM蛋白EMILIN-1维持淋巴管完整性，其缺失促进GC发展。ECM硬度作为关键机械信号，通过调控信号通路和促进线粒体转移促进转移和化疗抵抗。机械力与细胞代谢的相互作用也已得到记录，肿瘤细胞可能感知并响应ECM硬度，导致增殖和转移能力增强。因此，ECM组分、MMP活性和机械硬度与GC启动、进展、转移和耐药复杂关联，使ECM成为有前景的治疗前沿。

4.3.4 细胞因子

GC微环境中富集的细胞因子包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF和TGF-β等，在肿瘤发生、进展、转移和治疗抵抗中发挥多样作用。携带促炎细胞因子基因多态性的宿主在H. pylori感染后表现更高GC易感性。免疫抑制性细胞因子如IL-6、IL-10和TGF-β促进免疫逃逸和免疫治疗抵抗。近期研究阐明GC细胞与CAFs之间的细胞因子介导串扰：GC细胞可通过IL-17–NFκB轴促进成纤维细胞向CAF转化，这些CAFs反过来分泌IL-8促进肿瘤恶性，建立正反馈环路。GC细胞分泌的IL-1α、IL-1β、TNF等炎性细胞因子诱导CAFs衰老相关分泌表型，促进腹膜转移。CAF来源TGF-β调控GC细胞中lncRNA TGILR，驱动转移和上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）。细胞因子和细胞因子谱作为预后生物标志物，细胞因子治疗是有前景的策略，但多效性和非特异性可导致严重不良效应，需改进靶向方法，与其他治疗联合是替代策略。

4.3.5 代谢物

代谢重编程维持GC增殖、侵袭和播散，特征为葡萄糖和氨基酸利用重连、中心碳流改变及氮需求增加。

4.3.5.1 葡萄糖代谢

癌细胞采用有氧糖酵解即Warburg效应快速生成ATP和生物合成中间体，导致乳酸积累。HIF-1α激活糖酵解基因并与GC不良预后相关。胰岛素信号、PI3K-Akt-mTOR通路及SETD1A介导的表观遗传控制增强糖酵解。失调的葡萄糖代谢诱导YAP超激活驱动GC发展。

4.3.5.2 脂质代谢

肿瘤源性脂质将TAMs极化为M2样状态，并可能损害组织驻留记忆T细胞生存。脂肪酸-CD36轴促进GC转移。GC细胞表现增强的脂肪生成和线粒体脂肪酸β-氧化上调，产生β-羟基丁酸作为主要副产物。脂肪细胞脂解为这些过程提供燃料，解释了GC对 adipose丰富部位的转移趋向性及高脂饮食促进腹膜播散的观察。胆固醇代谢同样关键，GC患者表现高密度脂蛋白胆固醇降低和低密度脂蛋白胆固醇升高。

4.3.5.3 氨基酸代谢

血浆和组织分析揭示GC特异性氨基酸改变，谷氨酰胺、鸟氨酸、组氨酸、精氨酸和色氨酸降低，而丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和脯氨酸升高。谷氨酰胺作为葡萄糖之后第二关键营养素，通过c-MYC介导的代谢重连和SNAT2过表达驱动GC进展，靶向谷氨酰胺合成可能抑制GC生长。

4.4 免疫监视与肿瘤逃逸

免疫逃逸通过降低肿瘤免疫原性和建立免疫抑制微环境使恶性进展成为可能。主要机制包括肿瘤细胞PD-L1上调以钝化T细胞细胞毒性、MHC表达改变损害抗原识别、以及细胞因子驱动的髓系重编程。肿瘤来源GM-CSF激活中性粒细胞JAK/STAT3信号诱导PD-L1表达；IL-11–IL-33信号激活肥大细胞产生CSF2、CCL3、IL-6等巨噬细胞趋化因子，促进TAM募集并增强免疫抑制。EBV也通过多种机制促进免疫逃逸：如EBV-miR-BART11和EBV-miR-BART17-3p病毒miRNA通过靶向FOXP1和PBRM1增强PD-L1转录；LMP2A激活PI3K/AKT通路可上调组织因子F3，促进血小板激活并削弱NK细胞抗肿瘤活性。

5 进展与转移

转移导致大多数GC相关死亡，但其潜在机制仍未完全明了。

5.1 器官趋向性转移

尽管多学科治疗和手术进步，GC预后仍差，主要归因于转移。GC转移特征为高异质性、局部组织侵袭、免疫调节、淋巴血管播散和血行播散，对淋巴结、腹膜、肝脏、肺、骨、卵巢和脑具有 distinct 器官趋向性。

5.1.1 淋巴转移

淋巴结转移在GC中常见，关键影响预后和治疗。机制上，GC细胞通过NF-κB诱导淋巴管内皮细胞（lymphatic endothelial cells, LECs）CXCL1分泌，刺激FAK-ERK1/2-RhoA介导的LEC迁移和导管形成促进转移。肿瘤来源细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）进一步通过诱导细胞骨架重组、下调黏附连接和CD31、及创造癌细胞跨迁移间隙来破坏内皮屏障。

5.1.2 腹膜转移

腹膜转移是GC复发的主要原因，与不良预后相关。这一侵袭性过程涉及肿瘤细胞脱落、迁移、黏附、侵袭和血管生成，最终导致难治性腹水和肠梗阻。关键机制包括：adipocyte丰富部位如大网膜的趋向性；缺氧诱导CD36表达促进脂肪酸摄取和转移进展；促血管生成、抗原呈递缺陷的单核样树突状细胞扩增；FAK磷酸化介导的Claudin-1调控（被β-榄香烯抑制）；以及增强增殖、迁移、侵袭、EMT、血管生成和转移的CXCL8信号。

5.1.3 肝转移

肝转移是GC最常见远处转移部位，与低基质体积和高肿瘤DNA含量相关。COX-2过表达是额外危险因素。关键机制包括：AMIGO2介导的肿瘤细胞黏附于肝内皮促进初始种植；脂多糖结合蛋白激活肝细胞TLR4/NF-κB信号，诱导TGF-β1分泌激活肝星状细胞形成纤维化转移前微环境；肿瘤细胞MAPK4敲低促进巨噬细胞迁移抑制因子分泌，将TAMs极化为加速肝转移的M2样状态；淋巴血管侵袭作为同步肝转移的独立预测因素。

5.1.4 肺转移

肺转移是GC第三常见转移部位，与常独立发生的肝和腹膜转移不同，肺转移频繁与肝转移共存。潜在机制包括：桥粒标志物（如plakoglobin）促进淋巴侵袭和肺归巢；外泌体整合素α6β4/α6β1建立肺特异性转移前微环境；肺独特生理特征包括密集毛细血管和完整基底膜；造血祖细胞促进纤连蛋白结合和MMP9分泌重塑细胞外基质；FAK/E-selectin激活增强内皮通透性促进循环肿瘤细胞外渗。

5.1.5 骨转移

骨转移发生于约12%的GC病例，中位生存仅6.5个月。提出机制包括：CXCL12介导的归巢至骨生态位；破骨细胞驱动的营养因子（生长因子、钙、细胞因子）释放支持肿瘤生长；肿瘤细胞表达骨周转因子（GC中常为RANKL非依赖性）；以及胰蛋白酶阳性肥大细胞在原发和转移部位刺激血管生成。

5.2 GC转移机制

大多数GC患者确诊时已为不可切除的晚期转移性疾病，晚期GC 5年生存率<15%。转移是多步骤、微环境依赖的级联，涉及EMT驱动的侵袭、ECM重塑、免疫逃逸和器官特异性微环境条件。

5.2.1 血管生成

血管生成通过供应营养维持转移生长，包括内皮血管形成和血管生成拟态。癌细胞分泌的多血管生成因子和细胞因子驱动该过程，包括VEGF、IL-8、FGF-2和PD-ECGF等，CAF或TAM来源COX-2也参与其中。CAF来源AGR2激活缺氧信号促进新生血管形成。微环境建立后，GC细胞穿透ECM并侵入血管实现远端播散。

5.2.2 细胞外囊泡

EVs通过器官特异性微环境调控关键调控GC转移。GC来源Wnt3a阳性EVs促进腹膜间皮细胞浸润和浆膜下侵袭。升高外泌体NNMT与腹膜转移相关，激活间皮细胞TGF-β/Smad2信号。肝转移期间，GC来源EV货物如miR-151a-3p激活Kupffer细胞TGF-β/Smad信号，促进干细胞许可微环境。

6 治疗进展

虽然手术切除仍是基础，治疗策略应整合患者特异性因素，包括体能状态、肿瘤病理、侵袭范围和发展轨迹，有计划地应用现有模式以实现肿瘤根治控制、改善预后和提高生活质量。

6.1 内镜切除

早期GC检测和治疗内镜学的进步已确立内镜切除为标准实践。内镜活检组织学确认后，GC分期整合计算机断层扫描和内镜超声。内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection, EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection, ESD）是治疗胃上皮肿瘤包括早期癌的主要技术，ESD为早期GC金标准。ESD临床适应证根据淋巴结转移风险分层，主要受组织学、浸润深度和溃疡影响。与EMR相比，ESD实现更优的整块、完全和治愈性切除率，局部复发降低。这种微创方法低发病率同时保留器官功能和生活质量。

6.2 手术和淋巴结清扫

GC外科管理主要涉及亚全或全胃切除术，适应证为临床分期T1伴淋巴结受累（N⁺）、T2–T4a肿瘤（任何N状态）及无远处转移病例。手术切除旨在实现局部根治切除及阴性切缘。鉴于GC低分化性质和弥漫生长模式，广泛切除至关重要。关键原则包括肿瘤阴性切除切缘、区域淋巴结清除和围手术期/辅助化疗整合。主要手术方式为远端胃切除术和全胃切除术。远端胃切除涉及切除胃远端三分之二后近端胃与小肠吻合，主要适应证为不累及食管胃结合部的肿瘤。全胃切除将食管直接与小肠吻合。两种术式均需幽门切除，允许食糜快速进入小肠，可能导致倾倒综合征和体重减轻等长期并发症。保留幽门的替代方案包括保留幽门胃切除术或近端胃切除加双通道重建，有望减轻倾倒症状和体重减轻。淋巴结清扫范围由转移性受累决定并长期存在争议。D1清扫切除胃周和左胃动脉淋巴结。D2清扫包括所有D1淋巴结加肝总动脉、固有肝动脉和脾动脉旁淋巴结（除外脾门和腹腔干淋巴结）。D3清扫进一步扩展至D2站别，补充主动脉旁和肝十二指肠淋巴结。

6.3 GC围手术期治疗

6.3.1 新辅助和围手术期化疗

鉴于东西方GC人群在流行病学、临床病理和生物学方面的显著差异，围手术期治疗策略沿部分 distinct 轨迹演化。西方队列中，有力证据表明围手术期治疗较单纯手术有明确优势。相比之下，东亚数据表明新辅助化疗在根治性胃切除术前给药可提高病理应答率和R0切除率同时保持可接受的安全性。围手术期放化疗（chemoradiotherapy, CRT）与D2胃切除术后辅助化疗的最佳整合仍在积极研究中。历史上，围手术期化疗以氟嘧啶和铂类方案为主。具有里程碑意义的MAGIC试验确立了可手术胃食管腺癌中围手术期ECF（表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶）较单纯手术的生存获益。后续试验精炼方案选择。中国RESOLVE III期研究评估D2胃切除术后辅助XELOX、辅助SOX和围手术期SOX（新辅助加辅助周期），支持围手术期方法在局部晚期GC中的应用。更近的FLOT4-AIO II/III期试验证明围手术期FLOT较ECF/ECX的优效总生存，确立FLOT为可切除疾病 fit 患者的优选标准。当前新辅助选择因此包括XELOX、FOLFOX、SP（顺铂/S-1）和SOX，根据地区实践和患者体能状态量身定制。新兴证据强调新辅助决策中患者分层的必要性。肿瘤分期、体能状态和合并症仍是基础临床决定因素，但分子和免疫学特征包括HER2状态、微卫星不稳定性、EBV阳性及基线免疫浸润可能预测对细胞毒和免疫为基础的新辅助策略的差异敏感性。这种分层框架旨在识别最可能从强化围手术期治疗中获益的患者，同时避免低风险或虚弱个体的过度治疗。将免疫治疗整合入新辅助环境的联合策略正获得动力。早期试验表明免疫检查点抑制剂联合化疗可增强病理应答率，并可能通过利用化疗诱导的免疫原性细胞死亡诱导持久抗肿瘤免疫。这些方法在免疫原性GC亚型包括MSI高和EBV阳性肿瘤中似乎特别有前景。围手术期和新辅助治疗不仅提高根治性切除可能性并根除微转移疾病，还提供独特的在体平台评估治疗应答和精炼风险适应策略。

6.3.2 术后辅助化疗

GC术后辅助化疗主要采用氟嘧啶为基础的方案（S-1单药）或联合治疗，是亚洲患者标准治疗。日本和韩国的里程碑研究证明辅助化疗联合D2淋巴结清扫改善总生存。相反，非亚洲人群试验显示无生存获益，这种差异归因于手术标准化不一致（D2清扫未系统执行）。一项全面个体患者水平荟萃分析确认以5-氟尿嘧啶为基础的辅助化疗较单纯手术有6%的绝对生存获益。值得注意的是，辅助化疗较新辅助/围手术期化疗耐受性更差，有利于后一方法在东亚以外地区应用，确保系统治疗递送即使在术后治疗无法完成时。

6.3.3 辅助放化疗：当前证据和精炼适应证

辅助放疗的作用仍不确定。当前指南不推荐在围手术期或辅助化疗基础上加用术后放疗。随机试验证实质量保障胃切除术后放疗较单纯D1/D2淋巴结清扫无总生存获益。虽然ARTIST试验提示淋巴结阳性疾病放疗-化疗组合的潜在获益，ARTIST2未能验证此点。INT 0116试验报告辅助CRT较根治术后观察有9个月中位总生存改善，但仅10%参与者接受D2清扫，提示此获益可能补偿不充分手术而非增强最佳切除。后续比较辅助化疗与CRT的试验产生矛盾结果。根据NCCN指南，辅助CRT适应证为R1/R2切除，对pT3–pT4或pN⁺疾病伴亚D2清扫有1类推荐。国家癌症数据库趋势显示术后CRT使用下降同时围手术期化疗采用上升，反映术前方案耐受性改善、术后毒性担忧及对D2淋巴结清扫重要性的认识。

6.4 晚期GC患者治疗

手术干预在以下情况禁忌：肿瘤相关因素包括广泛局部浸润无法从相邻结构分离或包绕主要血管结构；固定融合的淋巴结或手术野外转移淋巴结；远处转移或腹膜种植包括阳性腹膜细胞学。患者相关因素包括整体健康状况差、营养不良、严重低白蛋白血症、贫血、显著合并症或患者拒绝。

6.4.1 化疗

化疗改善局部晚期不可切除或转移性GC患者生存。较单纯支持治疗3–4个月的中位总生存，联合化疗患者达约1年，亚洲患者倾向于略长生存。因此，应提供给体能状态良好和器官功能充足的患者。有效化疗药物包括氟嘧啶类（5-氟尿嘧啶、卡培他滨、S-1、曲氟尿苷-替匹嘧啶）、铂类、紫杉类和伊立替康。转移性GC初始治疗推荐铂-氟嘧啶双药作为一线方案。顺铂和奥沙利铂疗效相当但毒性特征不同：顺铂与血栓栓塞事件和肾功能不全相关，奥沙利铂与神经病变和腹泻相关。近期随机III期试验发现顺铂和S-1加用多西他赛未能较双药治疗改善生存。

6.4.2 放化疗

对于不可手术的晚期GC且体能状态充足患者，如肿瘤局限推荐同步CRT。CRT在实现肿瘤降期和病理应答方面优于单纯化疗或放疗。对于广泛肿瘤浸润或淋巴结转移患者，所需大照射野可能导致治疗不耐受，这些病例可考虑单纯化疗或放疗。应答良好患者应转诊至多学科团队评估手术切除可能性。对于呈现胃肠道梗阻、出血或梗阻性黄疸等严重并发症患者，初始管理应聚焦症状姑息，包括胃造瘘、支架置入、胃肠旁路手术、局部姑息放疗、质子泵抑制剂或镇痛，根据临床情况量身定制。患者一般状况改善后可考虑化疗，如体能状态未改善，最佳支持治疗仍属适当。

6.4.3 精准医学：生物标志物指导的靶向治疗和免疫治疗

过去十年，可执行分子靶点的识别和ICB的成功驱动了从经验化疗到生物标志物指导精准医学的范式转变。HER2靶向治疗仍是GC精准肿瘤学原型。约17%–20%的GC患者表现HER2（ERBB2）基因扩增和HER2蛋白过表达，更常见于近端胃或胃食管交界部的肠型肿瘤。里程碑式的TOGA试验确立曲妥珠单抗联合顺铂-氟嘧啶化疗较单纯化疗显著改善HER2阳性晚期GC总生存。后续研究探索联合策略，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的III期试验显示较高客观缓解率（57.0% vs. 48.6%）和适度总生存改善（风险比0.85），未达统计学意义。CLDN18.2因其肿瘤特异性表达模式成为高度有前景的靶点。单克隆抗体佐贝妥昔单抗在III期试验中显示临床获益，改善CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期GC联合化疗的结局。这些成功使CLDN18.2成为HER2之后GC第二个验证的治疗靶点。FGFR2扩增发生于约9%的GC病例，与HER2扩增显著互斥。Bemarituzumab（抗FGFR2b人源化afucosylated单克隆抗体）在FGFR2b过表达晚期GC中显示有前景的疗效，目前处于III期评估（FORTITUDE-101）。ICB已转化化疗难治性GC的治疗格局。纳武利尤单抗在涉及未选择亚洲晚期GC患者的III期ATTRACTION-2试验中显示生存获益。关键性III期CheckMate-649试验确立纳武利尤单抗+化疗为转移性或HER2阴性GC且PD-L1联合阳性评分（combined positive score, CPS）≥5的一线标准，显示总生存（14.4 vs. 11.1个月）和无进展生存改善。超越PD-1抑制，双重检查点阻断（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）和双特异性抗体如靶向PD-1和CTLA-4的卡度尼利单抗正积极研究中，旨在克服耐药和增强疗效。细胞周期失调提供额外治疗机会。CDK4/6抑制剂帕博西利在CDKN2A突变或p16甲基化的GC模型中显示疗效，但单药疗效受内在耐药机制限制，包括TP53突变、MDM2/MDM4过表达、Hippo通路失活和Cyclin E-CDK2激活，与互补靶向剂的联合策略正积极探索。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞治疗作为新兴方法出现，GC中有前景的靶点包括HER2、CLDN18.2、间皮素、EpCAM和NKG2D。但CAR-T在实体瘤中的疗效仍受T细胞不稳定性、抑制性TME内耗竭和肿瘤浸润不良限制，慢性抗原暴露驱动NK样功能障碍的机制洞见及c-Jun过表达赋予耗竭抵抗的能力正指导下一代克服这些障碍的策略。

6.5 GC靶向治疗的临床前动物研究

GC临床前靶向策略日益扩展至已建立靶点以应对肿瘤异质性、治疗抵抗和TME。新兴方法包括CD44v6和CDH17等新型表面抗原、下一代双特异性抗体及靶向FGFR轴的创新干预。互补的TME导向策略如ECM重塑、基质成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activation protein, FAP）靶向、TGFβR1抑制和CD47–SIRPα阻断进一步增强抗肿瘤疗效。这些整合的肿瘤-微环境靶向方法共同代表改善GC结局的有前景途径。

6.6 靶向治疗的 ongoing 临床试验

旨在抑制GC进展分子驱动因素的靶向治疗已出现以改善结局。临床验证靶点包括HER2、Claudin 18.2、PARP、FGFR，相应药物正进行临床评估。免疫治疗进展包括靶向PD-1/PD-L1、CTLA-4和TIGIT的检查点抑制剂。双靶向剂代表有前景的前沿，如靶向PD-1和ILT4的CDX-585激活T细胞和髓系细胞，目前处于晚期实体瘤I期试验。这些创新策略旨在克服耐药机制并改善GC结局。

7 未来方向：整合多维视角迎接下一个十年

GC生物学从细胞起源、免疫抑制网络、代谢重编程、神经整合到微生物串扰的精细剖析，揭示了疾病令人生畏的复杂性和前所未有的治疗机遇。未来突破依赖于四大战略要务。

7.1 解码GC生态系统的时空架构

空间分辨率多组学（包括空间转录组学、蛋白质组学、代谢组学和先进活细胞成像）的出现现可实现TME内细胞相互作用的高分辨率映射。将这些方法与纵向单细胞分析整合，将解码肿瘤-基质-免疫-神经网络在疾病进展和治疗应答期间的动态演化。关键前沿是严格阐明神经-肿瘤-免疫轴，明确自主/感觉神经和施万细胞如何通过神经递质、神经营养因子和直接细胞串扰机制性影响神经周围浸润、血管生成和免疫抑制。这将揭示可成药的神经信号节点如神经递质受体或神经营养因子通路，并确立GC作为"癌症神经科学"研究的模型。

7.2 开发利用癌细胞以外的新型靶点类别

细胞表面分子（蛋白质和日益增多的表面RNA）作为可执行免疫检查点的强有力功能验证对驱动阻断抗体或适配体开发至关重要。靶向代谢脆弱性需要整合策略，在特定微环境背景下破坏包括腺苷信号、乳酸穿梭和色氨酸代谢的免疫抑制通路，超越单一酶抑制。类似地，通过 repurposed 神经活性药物或靶向β-肾上腺素受体或Trk等受体的新型药物调节神经活性代表尚未充分探索的治疗途径。微生物组（细菌、真菌和病毒）提供额外治疗调节机会，既可消除病原物种，也可利用微生物代谢产物增强免疫治疗疗效。

7.3 实施智能、生物标志物驱动的联合策略

克服TME适应性韧性需要合理的组合方法，同时应对：（a）多种免疫抑制细胞类型，（b）肿瘤内在驱动因素和微环境调节因子，（c）经典和新型免疫检查点与代谢或神经抑制剂，以及（d）转移前微环境等系统贡献因素。成功依赖于生物标志物驱动的精准医学，整合肿瘤和TME组分（包括神经特征、主导代谢通路和特异性靶表达）的深度分子分型，以及循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、外泌体和循环肿瘤细胞等动态液体活检监测。这种整合将指导组合方案的适应性选择。

7.4 利用人工智能作为转化加速器

人工智能（artificial intelligence, AI）的进步在GC治疗连续体中展现了变革潜力。超越早期检测的内镜图像分析，AI应用正扩展至：（a）通过整合影像、基因组学和病理学等多模态数据预测治疗应答；（b）通过识别新靶点和预测药物敏感性加速药物发现；（c）通过患者分层和数字孪生模拟优化临床试验设计；以及（d）通过解码多组学数据中的复杂交互网络个性化联合策略。临床整合需克服当前局限，包括许多模型的"黑箱"性质、对训练数据质量的依赖及前瞻性验证的需要。拥抱这一整体策略，利用技术创新剖析动态互作，验证神经和非经典靶点并实施智能生物标志物分层组合，为转化这一顽固性恶性肿瘤的结局提供最大希望。GC治疗的未来在于深度生物学洞见、跨学科协作和AI驱动计算智能的无缝融合，将整合的TME从不可逾越的屏障转化为靶点丰富的治疗景观。