非甾体抗炎药对骨关节炎成人牙周炎发病风险的影响：一项靶试验模拟研究

背景：非甾体抗炎药（NSAIDs）可能通过抑制环氧合酶（cyclooxygenase, COX）减轻牙周组织破坏，但其对牙周炎发病的长期影响尚不明确。 方法：研究人员采用美国电子健康记录（1995–2019年）模拟靶试验，比较骨关节炎患者起始使用NSAIDs与对乙酰氨基酚后5年内牙周炎发病风险。纳入标准为确诊骨关节炎、无既往牙周炎史及近期两种药物使用史。通过逆概率加权调整混杂因素，采用合并逻辑回归模型估计牙周炎风险，并按NSAIDs的COX选择性进行亚组分析，同时以龋齿作为阴性对照结局进行分析。 结果：NSAIDs组与对乙酰氨基酚组的5年风险差为0.13%（95% CI：-0.32%，0.58%）。各亚组结果与对乙酰氨基酚相比均无显著差异：非选择性NSAIDs为0.11%（95% CI：-0.36%，0.59%）；偏好性COX-2抑制剂为0.10%（95% CI：-0.71%，0.92%）。龋齿的5年风险差为-0.27%（95% CI：-1.01%，0.50%）。 结论：研究发现，与起始使用对乙酰氨基酚相比，起始使用NSAIDs并未降低5年内牙周炎发病风险，且不同COX选择性药物间无差异。该结果与现有关于NSAIDs作为牙周炎辅助治疗的小型研究证据一致，均显示其疗效不明确。

本研究发表于《JOURNAL OF CLINICAL PERIODONTOLOGY》，针对非甾体抗炎药（NSAIDs）长期使用对牙周炎发病风险的影响展开探讨。牙周炎是全球高发慢性炎性病，以牙周支持组织进行性丧失为特征，不仅导致咀嚼功能障碍与生活质量下降，还与心血管、呼吸等多系统疾病相关。其发病机制中，宿主过度炎性反应驱动组织破坏，前列腺素E₂（PGE₂）等介质通过上调基质金属蛋白酶（MMPs）与促进破骨细胞活性发挥关键作用。NSAIDs通过抑制环氧合酶（COX）减少PGE₂合成，理论上可能延缓牙周破坏，但既往干预研究结果不一致，且缺乏长期用药对发病风险影响的证据。同时，骨关节炎患者中约33%–65%需长期服用NSAIDs镇痛，对乙酰氨基酚因抗炎作用弱常作为替代选择，二者对牙周炎风险的差异尚未明确。为此，研究人员采用靶试验模拟（target trial emulation, TTE）框架，利用观察性数据模拟随机试验设计，以减少选择偏倚与 immortal time bias 等系统误差。

关键技术方法方面，研究基于美国“All of Us研究项目”的电子健康记录（EHR），采用观察性医学结局合作组织（OMOP）通用数据模型标准化数据。共模拟20项年度序列靶试验，纳入20785例符合标准的骨关节炎患者，分别起始NSAIDs或对乙酰氨基酚。通过稳定逆概率治疗加权（SIPTW）调整基线混杂，采用合并逻辑回归模型估计5年累积发病风险与风险差。研究进一步按COX选择性将NSAIDs分为非选择性NSAIDs与偏好性COX-2抑制剂（含选择性COX-2抑制剂及美洛昔康、依托度酸）进行亚组分析，并以龋齿为阴性对照结局评估残余混杂。

研究结果如下：

1. 1.
   主要结局分析显示，NSAIDs组5年牙周炎发病风险为1.73%，对乙酰氨基酚组为1.60%，风险差为0.13%（95% CI：-0.32%，0.58%），无统计学显著性。
2. 2.
   亚组分析中，非选择性NSAIDs与对乙酰氨基酚的风险差为0.11%（95% CI：-0.36%，0.59%）；偏好性COX-2抑制剂与对乙酰氨基酚的风险差为0.10%（95% CI：-0.71%，0.92%），二者间风险差为-0.01%（95% CI：-0.83%，0.82%），均无显著差异。性别、种族与教育水平未观察到效应修饰作用。
3. 3.
   阴性对照结局分析显示，龋齿的5年风险差为-0.27%（95% CI：-1.01%，0.50%），接近零值，提示残余混杂影响有限。

讨论部分指出，本研究未发现NSAIDs降低牙周炎发病风险的证据，与既往辅助治疗研究的异质性结果一致。尽管机制上NSAIDs可抑制炎性通路，但临床获益可能受用药时长、依从性及疾病阶段影响。研究局限性包括EHR中非处方NSAIDs使用未被捕获可能导致暴露错分、牙周炎等诊断依赖临床记录而非标准化临床检查、意向性治疗效应未反映实际用药变化等。结论强调，在骨关节炎人群中，起始使用NSAIDs未较对乙酰氨基酚降低5年牙周炎发病风险，靶试验模拟有效减少了观察性研究的常见偏倚，同时凸显了利用EHR数据开展牙科治疗效应研究的潜力，为临床决策提供了基于真实世界证据的参考。