铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，是多种骨骼肌疾病共有的核心病理机制，涵盖萎缩（如肌少症、慢性肾脏病）、再生障碍及急性损伤等表型。本综述整合近期证据，系统构建了包含铁/脂质代谢失调、抗氧化防御崩溃（如谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、铁死亡抑制蛋白1（FSP1）、GTP环化水解酶1（GCH1））、细胞器互作及复杂信号通路（如核因子红细胞2相关因子2（NRF2）、p53）的多层次调控网络。当前转化研究仍存在关键缺口，包括缺乏人体验证、对情境依赖性调控机制认知不足，以及生物标志物开发的挑战。未来研究需优先聚焦于人体生物标志物发现、阐明非自主性驱动因素（如衰老巨噬细胞）、评估细胞器靶向治疗策略，并推进基于生物标志物的分层临床试验，探索老药新用（如钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂）路径，以实现针对肌肉疾病的铁死亡靶向精准医疗。
1 引言
骨骼肌不仅是人体运动与姿势维持的核心器官，更是关键的代谢组织。其结构与功能的稳态对整体生命活动具有决定性意义。骨骼肌的病理生理过程，如萎缩、再生障碍、损伤及纤维化，与衰老相关性肌少症、癌症恶病质、慢性肾脏病、代谢性疾病及神经肌肉疾病等多种重大疾病状态密切相关。这些肌肉病变不仅严重损害患者的运动功能，还显著降低生活质量与长期预后，构成沉重的公共卫生负担。数十年来，细胞凋亡与坏死等经典细胞死亡模式被认为是骨骼肌细胞丢失、质量减少及功能衰退的核心机制。然而，随着细胞死亡研究的深入，铁死亡在骨骼肌疾病的发生发展中的作用日益凸显。铁死亡是由Dixon等人于2012年首次明确定义的一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，正迅速成为生物医学研究的前沿热点。值得注意的是，骨骼肌作为高能耗、高代谢的组织，其膜系统富含多不饱和脂肪酸的磷脂，且线粒体活动活跃，这些固有生理特征使其极易受到脂质过氧化损伤。研究显示，在氧化应激条件下，骨骼肌中4-羟基壬烯醛（4-HNE）与丙二醛（MDA）等脂质过氧化产物会迅速积累。此外，与其他组织相比，骨骼肌在应对急性氧化挑战时上调某些抗氧化酶的能力有限，且其肌红蛋白功能所需的高铁含量构成了芬顿化学反应介导脂质过氧化的潜在风险。因此，深入研究铁死亡这一新兴细胞死亡机制，并重新评估其在骨骼肌病理生理中的作用，具有变革性意义，对于全面理解肌肉疾病的病因至关重要。
铁死亡在形态学、生化及遗传学特征上均不同于凋亡、坏死性凋亡、自噬与坏死等其他细胞死亡形式。其核心生化本质是细胞内抗氧化防御系统的崩溃，具体表现为谷胱甘肽（GSH）耗竭及其关键利用酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性丧失，导致富含多不饱和脂肪酸的膜磷脂发生致死性脂质过氧化。这一过程被细胞内二价铁（Fe2+ ）通过芬顿反应急剧放大。骨骼肌作为高能耗与代谢活动的组织，其丰富的膜系统磷脂富含多不饱和脂肪酸，加之活跃的线粒体代谢，使其极易受到脂质过氧化损伤。近期高质量研究证实，铁死亡广泛参与多种骨骼肌疾病的病理过程。例如，在衰老模型中，肌肉卫星细胞发生显著的铁死亡，损害其再生能力；在慢性阻塞性肺疾病中，肌抑素/缺氧诱导因子2α（HIF2α）信号通路的激活也被证实可驱动骨骼肌功能障碍中的铁死亡。这些证据共同强调了探究铁死亡在骨骼肌病理生理中精确作用及其复杂调控网络的必要性，将为揭示新疾病机制与开发创新干预措施提供关键理论基础。
鉴于铁死亡在骨骼肌疾病中日益明确的核心作用，系统总结其分子机制并探索靶向调控策略尤为紧迫。铁死亡的调控网络极为复杂，涉及铁代谢稳态（如转铁蛋白受体1（TFR1）、铁转运蛋白（FPN）、重链铁蛋白1（FTH1））、脂质过氧化（如长链酰基辅酶A合成酶家族成员4（ACSL4）、溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3））、抗氧化系统（如System Xc− 、GPX4、铁死亡抑制蛋白1（FSP1）、GTP环化水解酶1（GCH1））、多种细胞器（如线粒体、内质网）及多个关键信号通路（如Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）/核因子红细胞2相关因子2（NRF2）、Hippo/Yes相关蛋白（YAP）、雷帕霉素机制靶蛋白（mTOR））。针对这些关键节点，多种干预策略已显示出巨大的治疗潜力，包括使用铁螯合剂（如去铁胺）、小分子抑制剂（如Ferrostatin-1、Liproxstatin-1）、天然化合物与传统中药（如洛贝林、木犀草素）、调节关键信号通路（如NRF2）、老药新用（如恩格列净、辅酶Q10（CoQ10））、基因治疗及生活方式干预（如运动训练）。这些方法在多种疾病模型中有效减轻了铁死亡并改善了肌肉功能。本综述系统阐述了铁死亡在各种骨骼肌疾病模型（如肌肉萎缩、再生障碍及骨骼肌损伤）中的核心作用，详述了由上游信号触发与下游效应通路构成的复杂调控网络，并全面总结了具有临床应用前景的靶向铁死亡调控策略，旨在为该领域的后续基础研究、药物靶点发现及临床转化提供全面、深入且具有前瞻性的视角与参考。
2 综述方法学
本研究采用系统性综述方法。纳入标准为：研究对象为涉及人类或啮齿动物模型的骨骼肌研究；干预或暴露因素为使用铁死亡诱导剂（如Erastin、RSL3）或抑制剂（如Ferrostatin-1、Liproxstatin-1）；主要结局指标包括肌肉质量和功能及再生能力，次要结局指标包括铁死亡分子标志物（如脂质过氧化、铁含量）及肌肉损伤；关键纳入要求是研究必须包含铁死亡的实验验证（如使用特异性抑制剂挽救、操作GPX4或直接测量相关标志物）。检索策略为于2025年9月30日在PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science及中国知网、万方数据等中英文数据库进行全面检索，检索词组合包括“铁死亡”“骨骼肌”“肌肉萎缩”“肌少症”“肌肉再生”“肌肉损伤”“中药”，无语言限制，时间跨度为2012年1月（铁死亡首次定义）至2026年3月。通过人工筛选参考文献以最大限度覆盖相关研究。研究筛选过程分为三个阶段：去重、标题/摘要筛选及全文审查，由两名独立审稿人完成，分歧通过讨论或咨询资深研究者解决。最终初检获得120条记录，去除重复后进入标题/摘要筛选，排除6篇明显不相关文献，剩余114篇进入全文审查，其中11篇因缺乏铁死亡直接实验证据被排除，最终103项研究纳入数据提取与合成，另有11篇参考文献用于背景支持，总参考文献数为114篇。数据提取采用标准化表格，由两名研究人员独立完成并交叉核对。动物研究的方法学偏倚风险使用SYRCLE偏倚风险评估工具评价，报告完整性依据ARRIVE指南评估。结果显示纳入研究总体方法学质量可接受，但普遍存在随机序列生成、分配隐藏及盲法报告不足的问题。方法学局限性在于检索主要基于PubMed/MEDLINE单一数据库，可能遗漏部分专科期刊或非索引文献。为系统合成与评估证据，研究构建了涵盖9种主要病理背景的证据矩阵，基于截至2025年的28项关键临床前研究，并采用改良GRADE框架进行初步证据质量评估。结果显示除废用性萎缩、急性缺血再灌注损伤及药物性肌病证据质量为中等外，多数背景证据质量为低，且无高质量证据，表明当前研究仍处于探索与机制阶段，需进一步独立复制与转化验证。一致趋势显示抑制铁死亡普遍与骨骼肌结构功能改善相关，有效干预策略多样。该证据矩阵增强了综述的透明度与严谨性，明确了知识现状与证据缺口。
3 铁死亡的机制支柱：多层次调控网络
铁死亡执行依赖于一个多层次的调控网络，最终导致质膜完整性丧失与细胞裂解。其核心分子机制可分为五个相互关联的方面：铁代谢失调、脂质过氧化、抗氧化防御系统受损、细胞器调控及相关信号通路。
3.1 支柱一：代谢失衡——铁过载与脂质过氧化的启动
铁代谢失调为脂质过氧化提供催化核心，而特定的脂质代谢重编程则提供必要的反应底物，两者的协同失调共同启动了铁死亡执行程序。
3.1.1 铁代谢失调：从稳态破坏到催化危机
铁代谢失衡是铁死亡的核心过程。细胞内不稳定铁池（LIP）升高是关键触发因素。铁作为铁死亡的执行元素，主要通过芬顿反应催化产生活性氧（ROS），直接攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化链式反应，最终导致质膜破裂与细胞死亡。细胞铁稳态由涉及铁摄取、储存与输出的精密调控网络维持。转铁蛋白受体1（TFR1）通过内吞作用介导铁摄取；铁蛋白以惰性形式储存铁，防止其参与氧化反应；FPN作为唯一的铁输出蛋白排出多余铁以维持平衡。多种因素可导致LIP升高，包括铁输入增加（如TFR1过表达）、储存减少（如铁蛋白降解）或输出受损（如FPN下调）。由此产生的铁过载为脂质过氧化提供了催化基础。铁自噬（通过自噬途径降解铁蛋白）在铁储存调节中起关键作用，由核受体共激活因子4（NCOA4）特异性介导，将铁蛋白靶向自噬体降解，释放大量游离铁离子，进而激活脂质过氧化并促进铁死亡。FTH1是铁蛋白的核心亚基，其下调直接损害细胞储铁能力，导致细胞内游离铁显著增加，进一步增强铁死亡易感性。研究表明，在衰老相关性骨骼肌萎缩中，FTH1降低与铁死亡发生密切相关。此外，铁转运蛋白功能失调也与铁死亡密切相关。转铁蛋白通过循环系统将铁转运至细胞，其过度积累可加剧TFR1介导的铁摄取；反之，TFR1缺失或突变会破坏铁流入平衡，诱导铁过载。因此，深入理解铁代谢调控网络有助于阐明铁死亡的分子机制，并为靶向铁代谢通路治疗骨骼肌疾病提供潜在靶点。
在骨骼肌病理生理中，铁代谢失衡尤为突出。例如，衰老肌肉中TFR1降低但溶质载体家族39成员14（SLC39A14）表达升高，这种失衡导致不稳定铁池（LIP）升高，激活铁死亡并加速肌肉萎缩与功能衰退。
3.1.2 脂质过氧化：最终执行通路
脂质过氧化是铁死亡最具代表性的生化特征与核心执行机制，根本上是细胞膜中富集的多不饱和脂肪酸（PUFAs）失控的级联过氧化过程。该过程由亚铁离子（Fe2+ ）与ROS驱动，最终导致膜结构完整性丧失、通透性增加及细胞解体。该过程的启动依赖于PUFAs的酯化及其整合入膜磷脂，这由ACSL4与LPCAT3协同完成。具体而言，ACSL4催化PUFAs与辅酶A结合形成酰基辅酶A，随后LPCAT3将其酯化到膜磷脂的sn-2位置，从而为后续氧化提供底物。值得注意的是，ACSL4的表达水平与细胞对铁死亡的敏感性密切相关，其上调可显著增强脂质过氧化过程。随后，整合到膜磷脂中的PUFAs被氧化，该氧化由铁依赖的芬顿反应或脂氧合酶（如花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15））催化，生成磷脂氢过氧化物（PLOOHs）与脂质氢过氧化物（LOOHs）。进一步研究表明，亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1（SAT1）基因通过转录调节促进ALOX15表达，放大脂质过氧化信号。如果关键的抗氧化防御系统——尤其是GPX4——失效，氢过氧化物会积累并转化为高活性的脂质自由基（如烷氧基与过氧自由基），这些自由基传播链式反应攻击膜磷脂，破坏质膜与细胞器（如线粒体、内质网）的双层结构，扰乱离子稳态，最终导致细胞裂解。近年来，对脂质过氧化终末执行阶段的理解不断加深，质膜损伤可能通过改变钠、钙等离子的跨膜运输直接激活细胞死亡程序；而内体分选复合物Required for Transport III（ESCRT-III）介导的膜修复机制则是抵御铁死亡的最后一道防线，它招募膜修复蛋白至损伤部位以维持膜完整性。在多种骨骼肌相关病理模型中，脂质过氧化的关键组分被强烈证实参与铁死亡的执行。例如，在劳力性热射病诱导的横纹肌溶解模型中，ACSL4表达显著升高，基因敲除或药理抑制ACSL4可有效降低脂质过氧化水平并减轻肌细胞死亡。在骨骼肌挫伤模型中，SAT1/ALOX15信号通路被确定为铁死亡的核心调控轴，干预该通路可显著抑制脂质过氧化并促进肌肉修复。因此，脂质过氧化是铁死亡机制中的关键执行步骤，将上游代谢失调转化为致死的膜损伤。
3.2 支柱二：抗氧化防御系统的崩溃
即使在铁过载与脂质过氧化底物存在的情况下，细胞仍可通过强大的内源性抗氧化系统抵抗铁死亡。细胞内抗氧化防御系统是维持脂质稳态与抵抗铁死亡的核心屏障，该系统通过协调的多个分子通路抑制脂质过氧化的链式反应。其中，谷胱甘肽（GSH）-GPX4轴、FSP1/辅酶Q10（CoQ10）系统与GCH1-四氢生物蝶呤（BH4）通路构成了关键的防御网络。在骨骼肌细胞中，这些通路精细调节氧化还原平衡并保护细胞膜结构的完整性，其功能异常与多种病理性肌肉状况密切相关。
3.2.1 经典轴：System Xc− –GSH–GPX4通路
System Xc− -GSH-GPX4轴是调节铁死亡最经典的分子通路。该系统由System Xc− （胱氨酸/谷氨酸反向转运体）启动，其功能核心是溶质载体家族7成员11（SLC7A11）与溶质载体家族3成员2（SLC3A2）组成的异二聚体，负责将细胞外胱氨酸转运入细胞。胱氨酸随后被还原为半胱氨酸，参与GSH的生物合成。GSH作为必需辅因子，直接激活GPX4的酶活性。GPX4是唯一已知的能够特异性还原生物膜内PLOOHs的抗氧化酶，从而阻断脂质过氧化的传播。任何破坏该轴的干预措施——如抑制System Xc− （使用Erastin）、耗竭GSH（使用丁硫氨酸亚砜胺（BSO））或直接抑制GPX4活性（使用RAS选择性致死物3（RSL3））——都会导致脂质过氧化物积累并最终诱导铁死亡。该通路的调节非常精确。SLC7A11的表达受转录因子NRF2正向调节，而p53则通过抑制SLC7A11转录负向调节该通路。此外，SLC7A11的稳定性受泛素化等翻译后修饰严格控制，例如去泛素化酶OTU去泛素化酶泛素醛结合1（OTUB1）可结合SLC7A11并防止其降解，从而增强细胞对铁死亡的抵抗力。在临床转化方面，靶向抑制System Xc− 活性的药物（如柳氮磺吡啶）成功诱导了肿瘤细胞铁死亡，突显了该通路的治疗潜力。然而，系统性抑制System Xc− 可能对其他依赖谷胱甘肽的组织产生脱靶效应，强调了需要肌肉靶向递送策略。
3.2.2 独立的备用系统：FSP1/CoQ10与GCH1/BH4通路
FSP1/CoQ10系统是独立于GPX4通路的第二关键抗铁死亡防御轴。FSP1（旧称凋亡诱导因子线粒体相关2（AIFM2））的发现是铁死亡研究的重大突破。FSP1利用还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD(P)H）将泛醌（CoQ10）还原为泛醇（CoQ10H2 ）。CoQ10H2 作为一种亲脂性抗氧化剂，直接清除脂质自由基，中断脂质过氧化链式反应。该机制在质膜与线粒体中均很重要。在线粒体内，CoQ10H2 可直接中和自由基并支持线粒体GPX4的功能，从而维持细胞器膜稳定性。FSP1的活性受其亚细胞定位与相分离状态的精细调节。近期研究表明，小分子抑制剂可诱导型FSP1（icFSP1）并不直接抑制FSP1酶活性，而是诱导FSP1发生液液相分离，导致凝聚体形成与功能丧失，从而促进铁死亡。在病理背景下，如在衰老巨噬细胞诱导的骨骼肌萎缩模型中，铁过载诱导的线粒体损伤通过减少天冬酰胺代谢物水平抑制了雷帕霉素机制靶蛋白复合物1（mTORC1）-3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）信号通路，最终损害了CoQ10的生物合成，削弱了FSP1/CoQ10系统的抗氧化能力，加剧了脂质过氧化与铁死亡。因此，FSP1/CoQ10系统作为独立于经典GPX4通路的关键防御轴，通过其独特的抗氧化机制与多层次调节，在铁死亡调控网络中发挥不可或缺的作用，并为骨骼肌疾病的靶向治疗开辟了新途径。FSP1的抗铁死亡活性严格依赖于其亚细胞定位，这使其区别于GPX4介导的保护。FSP1经历N端豆蔻酰化，这是一种将其靶向质膜的后翻译修饰。在质膜上，FSP1生成的泛醇直接拦截脂质过氧自由基，防止脂质过氧化链式反应的传播，否则将损害膜完整性。这种膜特异性定位解释了为何即使GPX4失活，FSP1仍能提供保护。除质膜外，FSP1也在内质网（ER）和高尔基体等其他细胞器中被检测到。在内质网，FSP1可能在新生膜磷脂被转运到其他细胞区室之前保护其免受脂质过氧化。近期研究揭示FSP1可发生液液相分离，形成凝聚体 sequestrating FSP1并损害其功能。FSP1与GPX4的不同定位使其能够互补，提供非冗余的保护。虽然GPX4主要在细胞质与线粒体中发挥作用以降低磷脂氢过氧化物，FSP1则在膜界面发挥作用以防止脂质过氧化的初始传播。在骨骼肌中，膜完整性对收缩与兴奋-收缩偶联至关重要，这种抗氧化防御的空间组织对骨骼肌尤为重要。在骨关节炎相关性肌肉萎缩中，线粒体铁过载损害CoQ10生物合成，损害FSP1/CoQ10系统，导致膜特异性脂质过氧化，这是GPX4无法完全补偿的。理解这些亚细胞差异对于开发靶向治疗策略至关重要。
GCH1-BH4系统是细胞抵抗铁死亡的另一个重要通路，由GCH1及其代谢产物BH4组成。GCH1是BH4合成通路的限速酶，控制细胞内BH4水平。BH4不仅是芳香族氨基酸羟化酶的辅因子，还通过调节磷脂组成增强细胞对脂质过氧化的防御能力。具体而言，GCH1-BH4轴可促进CoQ10的再生，并选择性调节多不饱和脂肪酸含磷脂（PUFA-PLs）的合成，从而减少脂质过氧化底物的积累。该通路在神经元与肌肉细胞中发挥重要作用，其功能异常与神经退行性疾病及肌肉萎缩等病理过程密切相关。尽管对GCH1-BH4系统的研究仍处于探索阶段，但该通路无疑为理解铁死亡的分子调控网络提供了新视角，也可能成为未来骨骼肌保护策略的重要靶点。
3.3 支柱三：细胞器与信号通路的协同调控
铁死亡的代谢过程与防御系统并非均匀分布于胞质中，而是组织在特定的细胞器平台上。上游信号网络整合内外刺激，对这些平台与核心代谢节点进行精确指挥，共同决定细胞命运。
3.3.1 细胞器平台：铁死亡的微环境与放大器
铁死亡的调节是一个涉及多种细胞器协同作用的复杂过程，这些细胞器通过独特的分子机制共同调节脂质过氧化与细胞命运。
线粒体作为细胞能量代谢的中枢，在铁死亡中发挥核心作用。线粒体收缩、膜密度增加及嵴减少是铁死亡的典型超微结构特征。在分子水平上，线粒体代谢活动（包括三羧酸循环与电子传递链）在胱氨酸剥夺条件下促进超氧阴离子生成，进而加速脂质过氧化。同时，线粒体拥有强大的抗氧化防御系统，二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）通过维持线粒体膜电位与还原型辅酶Q10水平帮助清除脂质过氧化物。此外，线粒体铁硫簇生物合成通路通过调节细胞铁稳态间接抑制铁死亡。这些双重调节机制使线粒体成为决定铁死亡进展的关键。
内质网作为脂质合成与蛋白质折叠的主要场所，当其功能失调时显著影响铁死亡易感性。内质网膜富含多不饱和脂肪酸，使其成为早期脂质过氧化事件的主要靶点。机制上，内质网应激可激活转录因子激活转录因子4（ATF4），调节下游铁死亡相关基因的表达。一方面，ATF4可诱导SLC7A11等胱氨酸转运蛋白表达以增强谷胱甘肽合成；另一方面，它可促进ChaC谷胱甘肽特异性γ-谷氨酰环转移酶1（CHAC1）表达，加速谷胱甘肽降解。这种双向调节意味着内质网应激对铁死亡的影响具有情境依赖性。内质网与线粒体之间的膜接触位点进一步促进了脂质过氧化产物在细胞器间的传播，放大了铁死亡信号。
溶酶体最近被确定为铁死亡的重要执行者。其腔内富含游离铁离子，在铁死亡过程中通过芬顿反应催化脂质过氧化。研究表明，铁死亡诱导剂RSL3可直接触发溶酶体膜脂质过氧化，而铁死亡抑制剂Liproxstatin-1则通过螯合溶酶体内的铁离子发挥保护作用。值得注意的是，溶酶体膜铁转运蛋白（如转录因子EB（TFEB）调节的溶酶体-线粒体铁转运轴涉及的转运蛋白）为细胞器间铁代谢协调提供了分子基础。
过氧化物体与脂滴通过脂质代谢网络参与铁死亡调节。过氧化物体中极长链脂肪酸的β-氧化产生大量活性氧，直接促进脂质过氧化链式反应。脂滴作为动态脂质储存库，通过脂噬（脂滴的自噬降解）与自噬通路相互作用。增强的脂噬释放储存的酯化多不饱和脂肪酸，将其转化为游离形式作为脂质过氧化的底物；反之，脂滴的积累可暂时隔离氧化敏感的多不饱和脂肪酸，从而延迟铁死亡。这种基于脂质代谢平衡的调节机制揭示了细胞动态重组膜结构以应对氧化应激的适应性策略。
在不同骨骼肌疾病模型中，细胞器驱动铁死亡的层级贡献存在显著差异。在急性损伤或应激模型（如过度运动诱导的损伤、药物性肌病、脓毒症）中，线粒体功能障碍常在肌纤维内自主驱动铁死亡。而在慢性退行性疾病（如衰老相关性肌少症、慢性肾脏病相关性肌肉萎缩）中，除细胞内溶酶体介导的铁代谢紊乱外，衰老巨噬细胞等微环境成分通过旁分泌信号非自主地驱动肌纤维铁死亡，共同构成上游病因因素。
3.3.2 信号通路网络：综合指挥中心
铁死亡的精确调节依赖于多种细胞信号通路的协同作用，这些通路通过调节铁代谢、脂质过氧化及抗氧化防御等核心过程共同决定细胞命运。
NRF2是氧化应激反应的关键转录因子，在抵抗铁死亡中发挥核心作用。稳态下，NRF2与其负调控因子Keap1结合并通过泛素化途径降解。氧化应激下，NRF2从Keap1解离并转位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，从而上调SLC7A11、FTH1、GPX4及血红素加氧酶-1（HO-1）等细胞保护基因的表达。其中，SLC7A11促进胱氨酸摄取以增强谷胱甘肽合成，GPX4直接催化磷脂氢过氧化物还原，显著增强细胞对铁死亡的抵抗力。然而，在持续或强烈的ROS应激下，这种防御机制可能被破坏。在骨骼肌病理生理中，NRF2通路的异常激活与铁死亡密切相关。例如，在老年骨骼肌中，长期停训会通过抑制Keap1/NRF2通路逆转运动的保护作用，证实了该轴在维持肌肉氧化还原稳态中的关键作用，且该效应在快肌（股四头肌）中比慢肌（比目鱼肌）更为明显。NRF2激活可能遵循毒物兴奋效应原则，适度诱导增强抗氧化防御，而持续或过度应激可能导致通路饱和或反馈抑制。此外，不同NRF2激动剂抑制骨骼肌损伤模型中铁死亡的疗效与持续时间各不相同。在严重且持续的ROS应激下，这种防御机制可能被替代通路压倒。
与NRF2的保护作用相反，p53通路通过转录依赖与非依赖机制促进铁死亡。p53可直接抑制SLC7A11启动子活性，限制胱氨酸摄取并降低细胞内谷胱甘肽水平。近期研究发现p53还可调节ALOX12与SAT1等基因的表达，增强多不饱和脂肪酸的过氧化敏感性。在骨骼肌相关疾病中，p53介导的铁死亡通路可能促进肌肉萎缩进展。
Hippo/YAP信号通路在调节细胞增殖与死亡中发挥重要作用。YAP蛋白可转录上调ACSL4与转铁蛋白受体（TFRC）的表达，促进多不饱和脂肪酸合成与铁摄取，从而增加细胞对铁死亡的易感性。在骨骼肌疾病背景下，Hippo/YAP通路的异常激活可能影响肌肉再生与修复过程，很可能通过改变肌肉细胞的脂质代谢稳态实现。
Hedgehog-GLI家族锌指1（GLI1）信号通路对组织发育与修复至关重要。在慢性肾脏病诱导的骨骼肌萎缩模型中，洛贝林被证明可激活Hedgehog信号通路，上调Smoothened（SMO）与GLI1的表达，进而促进一系列铁死亡抑制因子的转录，显著减轻肌肉损伤。机制上，GLI1直接结合铁死亡相关基因的启动子区域，增强GPX4与SLC7A11等关键蛋白的表达，从而抑制脂质过氧化积累。
AMP活化蛋白激酶（AMPK）作为细胞能量感受器，在调节铁死亡中发挥复杂且情境依赖的双重作用。在能量应激或特定药物干预下，AMPK激活主要通过磷酸化并抑制乙酰辅酶A羧化 酶 （ A C C
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