该小型综述聚焦于近年来在对映发散有机催化反应领域中最具影响力的研究贡献。研究人员考察了四种基于非手性刺激的不同策略作为反转策略：溶剂控制反转、非手性试剂或添加剂诱导反转，以及最小催化剂修饰，并详细讨论了各实例中手性反转背后的机理洞见。其他实现对映发散的策略也作了简要讨论。
1 引言
对映发散是不对称催化中的一个重要概念，它使研究人员能够从单一手性催化剂的对映异构体出发，获取手性产物的两种对映异构体。由于自然界本质上是同手性的，获得相反构型的催化剂对映异构体往往具有挑战性或不切实际。对映发散催化通过控制反应参数（如溶剂、温度、添加剂或底物设计）的修饰来反转对映选择性，而无需改变催化剂的绝对构型，从而克服了这一局限。对映发散催化的重要性已在涵盖金属催化和有机催化体系的综合性综述中得到认可，同时在可切换催化剂的讨论中也有涉及，这类催化剂能够在受控条件下产生相反的立体化学结果。然而，尽管对映发散转化的数量日益增长，但尚无近期（2018年后）专门聚焦于有机催化方法的综述。不对称有机催化（Asymmetric Organocatalysis）以其广泛的催化剂结构多样性和活化模式，为学术和工业应用中的立体选择性合成提供了一个高度多功能的平台。该小型综述旨在通过提供从2018年至今的聚焦性和批判性概述，来阐述对映发散有机催化的最新进展。每个部分将考察不同的反转策略，如溶剂变化、非手性添加剂的添加、非手性试剂的变化，或催化剂结构的最小修饰，重点介绍里程碑式的研究以及能够实现复杂结构 motif 对映发散构建的创新性近期方法学。在选择以下讨论的例子时，排除了需要预先修饰起始原料的方法。实现 对映发散的一个优雅替代方案涉及烯烃的光异构化以解锁不同的反应路径。关于该具体主题的进一步见解，读者可参考相关文献。研究将重点强调驱动对映选择性反转的结构和环境因素的机理洞见，以期指导未来有机催化剂和方法学的理性设计。
2 溶剂控制的对映选择性反转
溶剂选择是不对称催化中决定反应结果和对映选择性的关键因素。这些效应源于不同极性的溶剂能够通过在过渡态中差异性地组织底物和催化剂，从而改变控制立体化学的非共价相互作用网络。在非共价有机催化中，高对映诱导依赖于定义明确的手性中间体的形成，这种溶剂依赖性的组织能够深刻地改变反应的立体化学进程。在此背景下，溶剂在有机催化对映选择性反转中的作用已被深入研究。例如，据报道几种有机催化剂的活性深受溶剂极性的影响，包括Mannich类型、羟醛、(硫)Michael和氯环化反应。这种溶剂效应通常反映了立体决定过渡态热力学性质的变化。在此背景下，Rana及其同事关于溶剂控制立体发散催化的有趣综述强调了溶剂选择在调节反应对映异构体结果中的关键作用。在极性质子溶剂中，对映选择性通常受焓控制：强的溶剂-底物或溶剂-催化剂氢键能够选择性地稳定一种过渡态而非另一种，降低其活化焓（ΔH‡）。相比之下，非极性或弱相互作用溶剂通常导致熵控制，其中优先路径由构象灵活性或预组织的差异决定，从而最小化一条路径相对于另一路径的熵成本（ΔS‡）。溶剂对反应的焓或熵控制差异可能足以反转立体诱导的方向。这种效应可以通过基于Eyring方程（1）的详细动力学分析来研究，该方程等价于方程（2），其中ΔΔS‡
S−R 和ΔΔH‡
S−R 表示与生成(S)-和(R)-对映异构体产物相关的过渡态的差分活化熵和焓值。
从两个对映异构体过渡态之间的Gibbs自由能差值（ΔΔG‡
S–R ）可以确定优先的立体化学路径：当ΔΔG‡
S–R > 0时，pro-(R)过渡态被优先；相反，当ΔΔG‡
S–R < 0时，反应优先通过pro-(S)过渡态进行。通过将生成R和S对映异构体速率比的自然对数ln(k
S /k
R )对绝对温度的倒数(1/T)作图，根据Eyring方程可获得线性关系。从此线性拟合中，可以外推对映选择性的焓（ΔΔH‡
S–R ）和熵（ΔΔS‡
S–R ）贡献：斜率对应于ΔΔH‡
S–R /R，y轴截距对应于ΔΔS‡
S–R /R。在对映发散反应的情况下，不同溶剂或条件通常导致具有不同斜率和截距的图，反映了从焓控制到熵控制或反之的主导立体控制因素的切换。例如，2010年，Nagasawa及其同事报道了由双硫脲催化剂3催化的醛亚胺与二酮之间的对映选择性Mannich型反应。研究人员报道反应的立体异构结果可以根据溶剂极性反转。具体而言，在非极性溶剂如甲苯中，优先形成4的(S)-对映异构体，而在极性非质子溶剂如乙腈中，(R)-对映异构体成为主导。Eyring图分析和ΔΔH‡
S–R 、ΔΔS‡
S–R 和ΔΔG‡
S–R 参数的提取揭示，焓因素和熵因素均对立体选择有贡献。然而，在甲苯中，pro-S过渡态主要受熵效应影响，而在MeCN中，有利于pro-(R)路径的对映选择性主要由焓控制驱动。
溶剂效应也可以通过密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）计算来合理化，通过评估不同极性溶剂中竞争过渡态（TS）结构的相对稳定性。通常，非极性溶剂倾向于有利于通过分子内非共价相互作用（如氢键）稳定的过渡态，这些相互作用在此类介质中较少被破坏。相比之下，极性溶剂通过溶剂化优先稳定极性过渡态，从而改变TS中反应物的空间排布，可能导致相反的对映选择性。在此方面，Chinchilla、Gómez-Bengoa及其同事报道了催化剂7可以催化α-支链醛与马来酰亚胺的对映选择性加成。值得注意的是，该反应的立体化学结果强烈受溶剂支配。虽然CHCl
3 以86% ee提供所需的(S)-8，但DMF/H
2 O 2:1的混合物却以−84% ee提供了相反的(R)-8对映异构体。研究人员主要通过DFT计算解释这种溶剂依赖的对映选择性反转。他们对中间体烯胺进行了建模，并识别出两种能量上有利的构象（A和B）。对于两种NH处于反式取向的构象A，烯胺进攻马来酰亚胺Si面的过渡态TS-AR
R 被发现高度极性，在水中具有最低的活化能垒（ΔG‡ ≈ 14.8 kcal/mol），导致(R)-对映异构体。相比之下，对于两种NH以顺式取向的构象B，相应的过渡态TS-B
S 极性较低，在氯仿中更为稳定（ΔG‡ ≈ 16.0 kcal/mol），这是由于电荷分离减少和有利的内部非共价相互作用，从而有利于(S)-对映异构体。随后，同一研究团队证明了类似催化剂可以进行相同的反应，保持对映发散机制，尽管具有更高的对映异构体诱导。
两种分析方法（基于Eyring方程的实验动力学分析 vs. DFT计算）提供不同但互补的信息变得明显。虽然Eyring分析提供全局热力学洞见，但不显示TS的任何结构或几何信息，而DFT计算预测ΔG‡并实际展示反应物在TS中的排布方式，但依赖于对理论水平和溶剂模型敏感的简化模型。
这一点的一个清晰例子见于Borhan及其同事描述的由(DHQD)
2 PHAL催化剂10催化的不饱和氨基甲酸酯9的对映发散氯环化反应。在该体系中，观察到溶剂诱导的对映选择性反转：反应在非极性溶剂如CHCl
3 /己烷中高选择性进行，生成(R)-11对映异构体，而极性质子溶剂如正丙醇则有利于(S)-对映异构体(S)-11。关键的是，研究人员报告Eyring图中存在拐点，表明不同的过渡态在不同温度范围内变得主导。这种行为意味着机理转换，可能涉及对焓和熵贡献具有不同敏感性的竞争路径。在这些条件下，动力学分析成为特别强大的工具，因为它可以通过分析对映异构体比值随温度的变化来检测这些机理转变。例如，在CHCl
3 /己烷中，选择性随温度升高而增加，表明熵因素占主导并有利于更有序度较低的可能结构较少的过渡态。虽然ΔΔH‡和ΔΔS‡在整个温度范围内保持正值，但ΔΔG‡的熵贡献（T·ΔΔS‡）在较低温度下变小，降低了竞争过渡态之间的总自由能差。结果，有利于(R)-产物的对映选择性减弱。相比之下，在正丙醇中，选择性随温度升高而降低，指向在较低温度下由特定焓相互作用（如氢键）稳定的过渡态。这些发散趋势仅通过DFT难以准确捕捉，因为建模跨越广泛温度范围的显式溶质-溶剂和构象效应的复杂性。
DFT计算和Eyring动力学分析被联合用于阐明由奎宁-脲双功能催化剂14催化的磺酰吲哚12与1-萘酚13之间对映发散Friedel-Crafts反应中的溶剂效应。研究表明，溶剂极性在控制对映选择性方面起关键作用。虽然非极性溶剂（如甲苯、间二甲苯、CHCl
3 ）以良好至优异的对映选择性提供(S)-15加合物（甲苯中高达97% ee），但极性非质子溶剂如1,2-二氯乙烷（1,2-DCE）给出(R)-对映异构体（−76% ee）。ln(k
S /k
R )对1/T的Eyring图基于Eyring方程建模，以提取差分活化参数（ΔΔH‡和ΔΔS‡）。这些图揭示，在非极性溶剂中，对映选择是熵驱动的，而在极性溶剂中，选择性主要是焓控制的。从结构上看，DFT计算表明过渡态在氢键几何上有所不同：甲苯中(S)-选择性TS显示较长、较弱的H-键，与更灵活、熵驱动的过渡态一致，而1,2-DCE中(R)-选择性TS具有较短、较强的H-键，表明更刚性、焓控制的路径。这些能量和几何差异与各溶剂条件下观察到的实验对映选择性很好吻合。
最近，Hayashi及其同事报道了通过二芳基脯氨醇有机催化剂18催化的多米诺Michael-Henry反应对映发散合成Hajos-Parrish酮（HPK）类似物。一个关键发现是溶剂混合物中的水量决定了所有五个连续立体中心的完全反转。当反应在二噁烷中进行并加入3当量水（条件A）时，化合物(−)−19以优异的对映选择性获得。相比之下，在MeCN中以30当量水进行反应（条件B，步骤1）提供了非对映异构体19′作为动力学产物，同样具有优异的对映控制。随后用10 mol% DMAP处理（条件B，步骤2）诱导19′在C6位的差向异构化，以高收率和对映选择性得到(+)−19。整体对映选择性反转的起源在于烯胺对硝基苯乙烯Michael加成过程中的非对映选择性，这建立了C5位的构型，从而控制了后续的立体化学级联。在条件A下，烯胺与硝基苯乙烯的Re面反应生成(−)−19，而在条件B（步骤1）下，Si面进攻占主导，导致19′。因此，(−)−19是条件A下的动力学产物，而19′是条件B下的动力学产物。在碱性条件下（步骤2）19′在C6位的差向异构化将其转化为热力学更稳定的(+)−19。研究人员无法通过计算方法支持机理假设，因为体系的固有复杂性阻止了任何过渡态的识别。
3 非手性试剂或添加剂诱导的反转
对映发散性也可以通过使用不同非手性源修饰非手性试剂来诱导。试剂和添加剂，如酸或碱，可以影响过渡态，特别是在非共价相互作用如氢键形成过程中，或在空间和电子贡献的情况下。
在Beletskaya等的全面综述中 extensively discussed，2016年Akiyama开发了在手性磷酸（Chiral Phosphoric Acids, CPAs）存在下通过动态动力学拆分（Dynamic Kinetic Resolution, DKR）对轴手性分子进行对映发散合成。轴手性分子既是重要的药用化合物，也是广泛使用的组分，因为它们被用作金属或有机催化剂的手性配体。Akiyama表明，在DKR条件下通过CPAs进行的还原胺化以优异的对映选择性进行，基于羟基苯胺衍生物上取代基的位置，提供手性联芳的两种对映异构体。
近年来，类似的轴手性分子对映发散合成策略引起了更多兴趣。基于不同非手性试剂或添加剂的方法提供了对(R)和(S)异构体的获取。2021年，Hayashi及其同事报道了使用二芳基脯氨醇进行手性联芳的一锅法对映发散合成。Michael/羟醛多米诺反应实现了从中心到轴手性的转化，为轴手性化合物的构建提供了宝贵替代策略。对映发散源于卤化源与添加剂之间的明确相互作用。
脯氨醇硅醚18催化了20和21之间的Michael/羟醛多米诺反应，分别通过亚胺离子（Michael加成）和烯胺（羟醛反应）。化合物23作为(R)和(S)异构体获得，具有良好的收率和优异的非对映和对映选择性。为将中心手性化合物(S)-22转化为轴手性产物23，机理包括三个步骤：（1）在t-BuOK存在下形成硝基化合物；（2）使用N-卤代琥珀酰亚胺（NXS）对硝基化合物进行卤化；（3）通过消除HX的芳构化过程。所有涉及的步骤都可以在一锅中进行。研究人员发现对映发散性与卤化中间体的稳定性和所用添加剂的酸碱特性密切相关。为深入理解对映发散过程 responsible的机理，使用NBS和NIS作为卤源分别制备了中间体24a和24b。24a和24b均作为单一非对映异构体分离，具有相同的C3─C1′键构型。然而，24a在室温下比24b更稳定、反应性更低。因此，24a的构型通过X射线晶体学分析确定，并通过类比假设24b的构型，鉴于它们非常相似的光谱。两种中间体均用K-琥珀酰亚胺处理。在这种情况下，24b顺利反应，以高ee提供(R)-23，而24a无反应发生。24a仅在更强碱存在下才提供(R)-23。另一方面，在Ag盐如AgOTf存在下，24a和24b均以(S)构型给出所需产物。
研究人员提出的两种路径的机理得到DFT计算与实验证据一致的支持。
在方法A中，用AgOTf处理24b导致阳离子中间体的形成，由于相邻NO
2 基团的存在而高度不稳定。在这种情况下，去质子化将在围绕C3─C1′键旋转之前快速进行，导致(S)-23的形成。在方法B中，不形成阳离子中间体，机理以K-琥珀酰亚胺介导的同侧消除E2消除进行。所示的两种可能构象异构体中，(S)-24b在室温下被发现是最稳定的，无论从DFT计算还是实验分析（(S)-24b是
1 H-NMR观察到的唯一一种）。24b对消除的增强稳定性源于空间位阻，这不利于C3位的去质子化。另一方面，(R)-24的构象会使C3上的质子更易获得。C3─C1′键的旋转能垒计算为74.11 kJ/mol，表明(S)-24b在室温下可以轻松互变为(R)-24。因此，C3位的选择性去质子化将从(R)-24进行，以优异的对映纯度得到(R)-23。
有机催化剂与非手性反应伙伴之间的氢键和静电相互作用是诱导对映发散的关键因素。研究表明，通过选择使用的氟化试剂，烯胺催化可以有效获取α-氟代醛29的两种对映异构体。与酸助催化剂结合，手性一级-三级二胺28被用作α-支链醛不对称氟化的有机催化剂。一级胺与醛反应主要形成E-烯胺中间体。化合物26或27分别基于氢键模式或静电排斥模式导致相反对映异构体的形成；事实上，溶剂在反应结果中也起重要作用。
研究人员发现，(R)-选择性过程在中性氟化试剂26和非极性质子惰性溶剂中 favored。在CHCl
3 中，(R)-29以86%收率和85% ee获得，而在MeOH中的对映选择性急剧下降。这支持了H键模式，因为在低极性溶剂如CHCl
3 中溶剂效应和竞争相互作用最小化。另一方面，阳离子氟试剂27在极性质子溶剂中 favored (S)-选择性过程；在DMF中，(S)-29以82%收率和85% ee获得，而27在CHCl
3 中以中等ee导致(R)-29。研究人员得出结论，这种行为可以用静电排斥模式解释；值得注意的是催化剂28的微小修饰导致选择性的同时提高。三级胺基团上更大的取代基如异丙基，通过空间位阻 favor 静电排斥模式。
更近的，通过卡宾催化碱控制合成实现了具有固有手性的八元内酯的对映发散合成，其中对映发散由所用试剂形成的不同非共价相互作用控制。具体制备了不同的内酯，研究人员证明一种对映异构体形式在农业领域表现出显著的抗微生物和抗菌特性。该转化是在碱性条件下三芳基醛30的分子内环化。反应以优异的收率和选择性进行， surprisingly，非手性碱诱导对映发散。在NaOAc和DBU存在下获得最佳结果。该程序的稳健性通过对三芳基醛芳环上不同供电子和吸电子基团以及不同取代位置的广泛底物范围得到支持。在大多数情况下，产物可以两种对映异构体形式获得，具有高收率和对映选择性。
研究人员进行DFT计算以理解碱控制的对映发散机理。计算突出显示不同碱在化合物30的环化步骤中具有完全不同的相互作用。第一步对应于从其前体32原位形成卡宾催化剂。卡宾催化剂与30反应形成酰基唑鎓中间体，该中间体可以不同构象存在。最低能量与羟基靠近酰基唑鎓羰基碳的构象相关。围绕C─C轴向键的旋转能垒较低，允许不同构象之间的容易互变。过渡态（TS）与碱如何执行底物30上羟基的脱质子密切相关。事实上，苯氧基氧将攻击酰基唑鎓中间体的羰基，决定相反的环闭合。非共价相互作用和畸变能似乎是对映发散的基础。在NaOAc和DBU两种情况下，均考虑了两种可能的TS结构，并且如预期，较低能垒的那个导致主要对映异构体，与实验观察到的ee良好吻合。在两种情况下，较低的能垒与高度的非共价相互作用相关，这在环闭合过程中决定相反的构型。
最近，报道了对映发散手性亚磺酰亚胺酯的合成，利用试剂调控的有机催化程序。Zhang及其同事在醇作为亲核试剂存在下，实现了亚磺酰胺的串联氯化和亲核取代。反应由相同构型的手性五价氮杂环戊烯34（PN）催化，该催化剂在碱性条件下与亚磺酰胺33反应，形成离子对。
N-氯代邻苯二甲酰亚胺（NCP）和三氯异氰尿酸（TCCA）被用作氯化试剂，分别导致所需产物的(R)和(S)异构体。使用TCCA时，反应仅在5分钟内完成，而使用NCP时需要24小时。研究人员提出了一个对映发散路径来解释不同行为，其中串联氯化和亲核取代在试剂控制下进行。在NCP存在下，(R)-Int-1经历两次连续亲核攻击：第一次由原位生成的邻苯二甲酰亚胺负离子进行，导致(S)-Int-2；第二次由醇对(S)-Int-2进行，缓慢转化为(R)-35异构体。另一方面，当TCCA用作氯化源时，中间体(R)-Int-1经历醇的直接亲核攻击，导致构型反转和(S)-35的形成。
研究人员基于实验证据证明了提出的不同机理。观察到的缓慢反应速率与使用NCP作为氯化剂时稳定中间体(S)-Int-2的形成一致。当使用33的氟化类似物时，反应初期检测到新的
19 F-NMR信号；该信号随着所需产物浓度的增加而逐渐消失。此外，当使用NCP衍生物时，通过高分辨质谱（High-Resolution Mass Spectrometry, HRMS）检测到Int-2，而当TCCA用作氯化源时则未检测到。这一观察证实了反应通过不同机理进行，并在显著更短的时间尺度上发生。
2021年，Chen、Yang等凸显了添加剂在异亚丙基吲哚36与2-环戊烯酮37立体选择性有机催化[4+2]-环加成中的作用。研究人员报道了一种合成策略，通过在反应介质中添加CaCl
2 和DMF或H
2 O，获取螺环氧化吲�降冰片烷骨架38的两种对映异构体。
脯氨磺酰胺39可以以高收率和高非对映/对映选择性催化两种对映异构体的[4+2]-环加成反应。在一种情况下，在DCM中添加10当量H
2 O获得最佳结果。另一方面，在相同反应条件下添加CaCl
2 导致ee急剧下降，表明CaCl
2 会 favor 相反对映异构体的形成。事实上，在DMF中以CaCl
2 完全的反转的对映选择性得以实现，并且添加20 mol% K
2 CO
3 进一步促进了反应。为更好理解Ca
2+ 的作用，故意将水引入反应混合物。值得注意的是，0.1 mL H
2 O足以抑制CaCl
2 对对映选择性的影响。相比之下，在DCM中添加200 µL DMF作为溶剂介质，以60% ee得到ent-38。这些结果突出了DMF-钙配位对诱导对映发散的作用。提出的机理设想脯氨磺酰胺39作为双功能催化剂，活化2-环戊烯酮37生成相应的手性共轭二烯胺，同时通过磺酰胺N─H氢键相互作用与化合物36结合。
在没有CaCl
2 的情况下，涉及磺酰胺基团的氢键相互作用引导二烯胺中间体对化合物36的C-C双键的Re面进攻，导致38。相比之下，CaCl
2 在DMF存在下诱导不同的过渡态排布，由Ca
2+ 配位催化剂的磺酰基和化合物36的靛红羰基驱动。与该解释一致，催化剂39′在CaCl
2 存在下催化的反应以38作为所需产物，突出了磺酰基在TS1′稳定和诱导对映中的关键作用。
最近，Carlone、Aschi及其同事报道了一个显著的试剂控制对映发散的例子，即在不对称抗衡阴离子导向催化（Asymmetric Counteranion-Directed Catalysis, ACDC）条件下，由氮掺杂碳点（Nitrogen-doped Carbon Dots, NCDs）催化的不饱和醛40的不对称转移氢化。该催化系统包括作为亚胺离子形成催化剂的NCD和具有固定手性的手性磷酸(S)-TRIP。研究人员发现立体化学结果严格依赖于用作氢源源的Hantzsch酯（HE）的取代模式。虽然标准HEs（HE-1）以高选择性提供预期对映异构体，但使用对称二乙基取代的Hantzsch酯（HE-2）触发了对映选择性的完全反转，有利于相反的对映异构体。关键的是，对照实验揭示这种反转是纳米结构催化剂独有的；当使用简单分子胺（如哌啶或吗啡啉）时，未观察到此类反转，表明该现象源于涉及NCD表面的超分子组装中的特定空间相互作用。为合理化这一反直觉的转换——静态DFT计算无法充分描述，由于庞大的构象 landscape——研究人员采用了广泛的半经典分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟。该计算分析突出显示，立体决定事件不仅仅是氢负离子转移本身，而是亚胺离子、CPA和HE形成的前反应超分子复合物的热力学稳定性。研究表明，依赖于HE取代基，弱London色散力差异显著，有效引导这些复合物的预组织。对于HE-1，pro-(R)组装在焓上稳定。相反，对于二乙基取代的HE-2，非共价相互作用的调制将热力学偏好转向pro-(S)组装。这项工作为通过对动态预组织和色散力的驱动而非常见的过渡态能量差来实现的对映发散提供了令人信服的合理化。
4 最小催化剂修饰
实现对映发散有机催化的另一策略是在不改变其固有立体化学的情况下，对催化剂结构引入周边修饰。虽然反应的立体化学结果通常由非对映异构体过渡态复合物控制，因此由催化剂的旋光性决定，但次级非共价相互作用往往起决定性作用。这些相互作用的微妙改变可以移动立体控制的平衡，最终导致对映选择性的反转。
这方面的一个突出例子来自Huang及其同事，他们于2021年报道了NHC催化的醛亚胺与活化酮的对映发散氧化[4+2]环加成。反应通过NHC与醛亚胺42之间的氮杂Breslow中间体（I）的形成进行，该中间体经氧化得到中间体II。随后的去质子化产生1,4-偶极物种（III），该物种与三氟甲基酮进行[4+2]环加成，得到具有季碳中心的手性杂环44。在反应优化过程中，研究人员注意到NHC结构中的细微修饰显著影响诱导对映的方向。催化剂45b，其芳基取代基上带有 bulky 异丙基，以86%对映异构体过量提供(S)-对映异构体。相反，催化剂45a与45b的区别仅在于芳环上以氯原子代替异丙基，在与Schreiner硫脲46作为非手性助催化剂联用时，将对映选择性完全反转为88% ee，有利于R-对映异构体。这一奇特效应通过DFT分析进行研究，揭示观察到的对映选择性由NHC-底物复合物与三氟甲基酮之间的非共价C─H···F氢键相互作用控制。对于催化剂45b，过渡态中的两个稳定C─H···F相互作用有利于(S)-对映异构体相对于仅有一个C─H···F相互作用的(R)-对映异构体的形成。然而，催化剂45a中氯原子的引入破坏了这些相互作用，导致有利的过渡态几何构型和因此对映选择性的反转。助催化剂硫脲的存在通过额外的氢键稳定了改变的过渡态，放大了选择性反转。值得注意的是，由于对映选择性反转是由立体决定过渡态中C─H···F氢键的削弱驱动的，这种发散效应严格依赖于亲电伙伴中CF
3 基团的存在。当底物缺乏三氟甲基取代基时，如在涉及靚红衍生物的反应中，控制对映选择性的非共价相互作用不再起作用。结果，未观察到诱导对映的反转，反应以母体NHC催化剂的固有选择性进行。
该概念的另一个相关例子是Shao及其同事提出的C-炔基亚胺47与醛48之间的对映发散Michael反应。在这种情况下，精确设计的手性二级胺催化剂实现了对映发散获取具有季碳中心的手性炔丙胺。具体而言，催化剂的取代模式强烈影响对映异构体结果。当使用在二级胺上带有 bulky i-Bu基团的催化剂（49a）时，产物(S,R)-50以优异的非对映和对映控制形成。另一方面，带有较小N-Me基团的催化剂49b可以催化相同的转化，提供相反的对映异构体(R,S)-50，同样具有高非对映和对映选择性。这两种对映发散催化剂的普适性通过将相同催化系统应用于涉及结构多样底物的一系列Mannich型反应得到证明。采用DFT计算阐明对映发散的起源。所得数据表明，源自49a和49b的烯胺具有不同的构象偏好。对于En-49a，s-syn构象在能量上有利（约9 kcal/mol），而对于En-49b，s-anti构象更 preferred（13 kcal/mol）。这主要是由于催化剂结构内N-取代基施加的不同空间位阻谱。这样，使用催化剂49a时，烯胺的Si面与亚胺的Re面反应，产生具有椅-船排布的9元环TS（49a-S,R），而催化剂49b允许烯胺的Re面与亚胺的Si面反应，过渡态TS（49b-R,S）具有椅-椅排布。
催化剂互锁已成为控制和甚至反转不对称催化中对映选择性方向的有效策略。2019年，Berna及其同事报道，脯氨胺-富马酰胺有机催化剂54的机械互锁显著改变了酮51与β-硝基苯乙烯52 Michael加成的立体化学结果。该催化剂由负责酮烯胺活化的脯氨胺部分，和能够实现氢键并在互锁形式中将大环定位于催化轴上的富马酰胺骨架组成。当在丙酮和β-硝基苯乙烯之间的反应中测试时，非互锁催化剂54以44%对映异构体过量提供产物的(S)-对映异构体。相比之下，其互锁类似物55反转了诱导对映的方向，以46%对映异构体过量产生(R)-对映异构体。为理解这种对映发散的起源，对衍生自两种催化剂的简化烯胺中间体进行了DFT计算。对于非互锁催化剂54，DFT计算显示，导致(S)-和(R)-对映异构体的两种过渡态（分别为TS54,Si和TS54,Re）均表现出催化剂酰胺NH基团与β-硝基苯乙烯硝基之间的氢键，H···O距离为1.99 Å。导致(S)-产物的过渡态有利于7.0 kJ/mol，这是由于烯胺与硝基苯乙烯芳环之间更有利的空间取向，允许减少的空间相互作用和高效的Bürgi-Dunitz型接近。在互锁（轮烷）催化剂55中，仅在导致(R)-对映异构体的过渡态（TS55,Re）中观察到与硝基苯乙烯的氢键。在这种情况下，氢键源自大环的NH基团，H···O距离为1.92 Å，并伴随反应伙伴的有利排布。这稳定了相对于缺乏此类相互作用的替代（pro-S）路径（TS55,Si）的过渡态，导致对(R)-对映异构体的7.3 kJ/mol偏好。
Wang及其同事于2021年开发了一个有趣的对映发散过程，用于通过动力学拆分（Kinetic Resolution, KR）合成轴手性联芳化合物。具有相同旋光性配置但不同P-取代基和抗衡离子的二肽-膦盐催化氧化膦与1,1′-联芳-2,2′-二醇61之间的Atherton-Todd反应，提供轴手性有机磷化合物。高反应活性的磷酰氯57通过碱促进的有机膦氧化物卤化原位生成，并 readily 与醇和胺发生亲核取代。在没有催化剂的情况下，
31 P-NMR在反应混合物中观察到两种P-物种57和58，而在不同膦盐存在下它们的相互转换速率不同。碘化膦催化剂59缓慢促进57到58的转化，使57成为催化相关中间体。相反，溴化膦催化剂60快速将57转化为58，58在催化条件下构成活性物种。研究人员提出，对映发散源于催化剂与选定P-物种之间的氢键相互作用，这些构成了完美匹配。
为阐明催化剂选择性的起源，进行了一系列对照实验。当57直接参与催化剂59催化的磷酰化反应时，过程保持(R)-选择性，以高对映选择性（99% ee）提供(R)-62。相反，58在相同条件下导致(S)-62的形成，但ee值较低。本质上互补的行为发生在催化剂60上：当使用58时发生完美匹配，以99% ee产生(S)-62，而57存在时观察到较低选择性。作为进一步验证，使用光学纯61作为底物揭示了清晰的匹配-错配关系：催化剂59与(R)-61很好匹配，快速提供(S)-62，而催化剂60与(S)-61完美匹配，产生(R)-62作为产物。研究人员提出了由
1 H-NMR滴定实验支持的过渡态模型，而非理论计算。这些研究在催化剂59和60分别存在57和58作为滴定剂的情况下进行。对于催化剂60，添加56后观察到酰胺、氨基甲酸酯和苄基质子的低场位移，表明三个氢键相互作用的形成。相比之下，由于催化剂59上缺乏苄基质子，仅酰胺和氨基甲酸酯质子参与与57的氢键相互作用。
最近，Wang等报道了类似膦盐催化剂用于轴手性N-杂联芳化合物合成的应用，利用对映发散催化在温和条件下实现良好至优异的对映控制。(L)-氨基酸衍生的双功能膦盐用于N-芳基马来酰亚胺63和α,α-二氰基烯烃64在甲苯中、室温下、使用Cs
2 CO
3 的级联反应，获得所需产物67作为(R)和(S)阻转异构体。两种膦盐基催化剂65和66具有相同的构型和相同的溴抗衡离子，但它们在空间位阻和氢键供体位点上有所不同。具体而言，(L)-缬氨酸衍生的膦盐65催化形成(S)-67产物，收率高达92%，ee >99%。另一方面，(L)-苏氨酸衍生的膦盐66催化形成(R)-67产物，收率高达94%，ee >99%。该方法论被证明是高效的，并且对马来酰亚胺部分和α,α-二氰基烯烃均具有广泛的官能团耐受性。研究人员进行了机理研究以理解级联过程中对映发散结果的起源。在0°C下进行的实验允许分离通过两个底物63和64在碱性条件下的不对称亲核反应形成的Michael加成中间体。不对称诱导通过催化剂-底物离子配对和氢键形成传递。
1 H-NMR滴定在马来酰亚胺存在下揭示了与催化剂65和66相关的不同位移变化，支持了膦盐基催化剂能够基于两种不同手性口袋的形成来区分N-芳基马来酰亚胺的阻转Re和Si面的假设。研究人员陈述催化剂65优先与化合物63形成两个氢键和离子配对相互作用（滴定底物63时观察到催化剂65的酰胺-NH和苄基C─H的强
1 H-NMR位移）。而在催化剂66的情况下，两个底物63和64同时通过三重氢键和离子配对相互作用参与（滴定底物63时观察到催化剂66的两个酰胺-NH和苄基C─H的强
1 H-NMR位移），优选接近马来酰亚胺的Si面，得到(R)-67。
膦盐基有机催化剂也成功应用于丙二酸酯69与α,β-不饱和酰胺68的对映发散Michael加成。值得注意的是，单肽和二肽膦催化剂在该转化中实现对映选择性的反转。当使用苯丙氨酸衍生的催化剂71时，获得相应(R)-构型产物，收率良好且对映诱导满意。相反，使用二肽膦催化剂72导致(S)-对映异构体的形成，具有优异的对映选择性。这种立体化学结果的转换归因于两种催化剂类型建立的不同氢键网络。重要的是，苯丙氨酸基催化剂71对脂肪族Michael受体表现出降低的对映选择性，可能是由于空间位阻影响了亲核试剂的接近。相反，双齿二肽催化剂72在更广泛的底物范围内保持高水平的对映诱导。机理研究和对照实验支持一种模型，其中每种催化剂组织过渡态以 favor 亲核试剂对亲电体相反前手性面的攻击。对于单肽催化剂，脲部分与Michael受体的羰基形成氢键，而膦中心与丙二酸酯亲核试剂静电相互作用，从而 favor Si面攻击。Michael受体中 bulky 脂肪族基团的存在可能破坏这一过渡态，导致选择性降低。另一方面，二肽催化剂通过不同的三维排布和氢键网络引导反应物，使得攻击发生在Re面，从而以始终优异的对映选择性产生相反的对映异构体。
烯烃酸的溴内酯化是由单一手性催化剂的最小修饰诱导对映发散的另一例子。Yeung及其同事报道了使用N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）作为溴化源，喹啉衍生催化剂对化合物73的对映发散溴内酯化。反应在−60°C、惰性气氛和避光条件下进行。当甲氧基取代基位于喹啉衍生苯甲酰胺的芳基酰胺不同位置时，对映选择性发生转换。两种催化剂均以良好的收率和高对映异构体过量提供所需产物。对74a和74b进行了结构分析和DFT计算以理解催化中不同行为的起源。基于NOE相关，两种催化剂均处于反式开放构象。然而，两种几何之间存在细微差异。对于74a，在N─H与2,3,4-三甲氧基苯基的邻位-OMe之间形成了分子内氢键。而对于74b，由于空间位阻，N─H与2,4,6-三甲氧基苯基的邻位-OMe之间的分子内相互作用较弱。同样，在这种情况下，非共价相互作用似乎是对映发散的关键，因为分子内氢键导致对底物73和NBS的不同配位。自由能 profile 显示，对于催化剂74a，酰胺的N─H不参与催化过程，因为分子内氢键限制了芳基酰胺部分。因此，2,3,4-三甲氧基苯甲酰胺主要作为空间屏蔽基团。另一方面，对于催化剂74b，酰胺的N─H可以主动配位NBS，且对映选择性由酰胺和奎宁环基团共同控制。氢键相互作用的关键作用也通过N-甲基化苯甲酰胺类似物得到证明，这两种情况下均以显著降低的ee提供所需产物75。有趣的是，由于产物在两种情况下均以相同构型(R)-75获得，手性反向诱导消失。
在同一背景下，Zhang、Luo及其同事最近报道了由单一手性磷酸（CPA）催化的对映发散氧杂-Diels-Alder反应。三氟丙酮酸酯76与简单二烯77顺利反应，通过从质子化形式79b转换为以Na
+ 为抗衡离子的去质子化形式79a，获得手性二氢吡喃78作为(R)和(S)异构体。研究人员对在手性磷酸钠催化剂79a感兴趣，该催化剂在不同手性磷酸盐中在收率和选择性方面提供了良好结果。通过使用游离磷酸类似物79b进行对照实验，即使催化剂构型未变，手性诱导完全反转。进行DFT计算以理解对映发散催化的起源，并考虑了与三氟丙酮酸乙酯的氧杂-Diels-Alder反应的协同和分步机理。立体选择性似乎主要由π相互作用和色散力等弱非共价相互作用决定。具体而言，在79a中，手性反转由钠阳离子-π与79a芳环的相互作用诱导，这导致C2-对称性畸变，形成一个不对称的手性口袋，通过二烯对三氟丙酮酸酯的Si攻击组装底物。另一方面，79b需要更具挑战性的反应条件以确保化合物78的良好收率和对映选择性：更低温度（−60 °C而非−40 °C）、更长反应时间（24 h而非12 h）和更高催化剂负载量（10 mol%而非1 mol%），以高达99%收率和ee得到(R)-78。对于79b，与三氟丙酮酸酯和二烯建立了两个双齿氢键，一个更强的O─H配位三氟丙酮酸酯，和一个较弱的C─H相互作用与二烯，导致优先的Re面选择性。
5 其他实现对映发散的策略
广泛证明，对催化剂的最小修饰可以导致反应对映异构体结果的显著差异。然而，由底物结构微小变化引起的对映选择性反转相比之下探索较少。在此背景下，2022年Chen及其同事报道了CPA催化β-烯丙基烯丙基硼酸酯80与醛81的不对称烯丙基化，以提供对映富集的醇83。有趣的是，研究人员观察到底物结构的细微变化对不对称诱导的方向产生了深远影响。当烯丙基硼酸酯带有乙烯基时（即β-乙烯基取代的烯丙基硼酸酯，R = H，化合物80a），反应以高对映选择性进行，得到(R)-构型醇(R)-83。相反，当β位被2-丙烯基取代时（β-2-丙烯基取代的烯丙基硼酸酯，R = Me，化合物80b），尽管使用相同的手性催化剂，得到相反的对映异构体(S)-构型醇(S)-83。为合理化这种不寻常的对映发散，研究人员进行了DFT计算以分析各底体的有利过渡态。对于80a，优先过渡态（TS80a,Re）涉及对醛的Re面攻击，由底物乙烯基与催化剂9-蒽基取代基之间的C─H···π相互作用稳定。然而，使用80b时，额外的甲基破坏了该稳定相互作用所需的几何构型。结果，C─H···π相互作用不再显著。相反，甲基在催化剂口袋中引入空间排斥， destabilize 导致(R)-产物的过渡态。该底物的有利过渡态（TS-80b,Si）因此涉及对醛的Si面攻击，反而受益于与催化剂磷酰氧的加强C─H···O=P氢键。这种非共价相互作用的细微变化解释了观察到的立体化学结果反转。
在某些情况下，添加顺序可以在不改变反应组分的情况下诱导对映发散。这一现象特别引人注目，因为无需对试剂或催化剂进行任何合成修饰。由于描述由试剂添加顺序而非催化剂或底物结构修饰或更传统的反应条件变化引起的对映发散的例子稀少，此处收录了早期研究作为代表性案例。Asano、Matsubara等于2013年报道了由金鸡纳衍生物催化的意外对映发散[3+2]环化。对映发散主要取决于催化剂添加方式。当异氰酸酯84首先与γ-羟基-α,β-不饱和羰基化合物87反应，然后添加催化剂86时，获得(R)-85，收率中等。另一方面，当86和异氰酸酯84首先混合，86随后添加时，所需产物以良好收率作为(S)-85获得。在模型底物上，程序A产生77% ee，而程序B产生−80% ee。尽管实现的对映选择性不是很高，Asano和Matsubara的工作代表了不通过任何反应组分或催化剂结构变化、仅通过组分添加时间实现对映选择性反转的首批例子之一。然而，观察到的对映发散的调控机理尚未阐明。研究人员仅确定了有机催化剂与异氰酸酯之间1:1复合物的形成，其存在被认为 favor (S)-对映异构体的形成，而反应组分后添加催化剂则主要导致(R)-对映异构体的形成。
6 总结与展望
对2018年至今发表文献的分析表明，对映发散有机催化已从孤立的经验观察演变为一种多功能的合成策略，通过溶剂介导的熵/焓调制、非手性添加剂参与的类共价相互作用，或催化剂结构的最小空间和电子扰动，实现对两种对映异构体的获取。尽管如此，尽管有这些方法论进步，该领域仍面临阻碍其系统应用的关键瓶颈，主要是偶然性对理性设计的持续主导；反转立体选择性所需的微妙自由能差通常难以在没有广泛试错筛选的情况下先验设计。一个主要挑战在于静态DFT计算的局限性，它们经常难以完全捕捉由熵、溶剂化和色散力驱动的系统的复杂性，迫切需要向分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟和显式溶剂模型的系统整合转变，以在合成之前理解前反应复合物动力学。此外，缺乏一般稳健性，即底物的微小变化可以使选择性无效或反转，仍然是更广泛应用的重要缺点，突出了对更稳健催化体系的需求。为克服这些限制，未来研究必须拥抱多学科方法，可能利用化学信息学和机器学习来建模溶剂与催化剂之间的非线性相互作用，同时探索新型活化模式如机械互锁分子或动态超分子组装，最终使对映发散成为不对称合成的理性设计特征。
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