综述：高收入国家儿童干眼症及维生素A缺乏的眼部表现：一项系统综述

干眼症是一种由维生素A缺乏（Vitamin A deficiency, VAD）引起的威胁视力的眼部疾病。在高收入国家（High-income countries, HICs）中，干眼症病例易被误诊，导致治疗延迟和不良视觉结局。本研究旨在明确HICs儿童VAD及干眼症的特征、病因与并发症。研究遵循《系统综述和荟萃分析优先报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses, PRISMA）指南（注册号CRD42024492023）。研究人员检索了Scopus、Web of Science、Cochrane、PubMed和Medline数据库中符合条件的文献，纳入标准为居住于HICs、年龄<18岁且存在VAD眼部表现的病例。检索共获得2474篇文献，最终43篇病例报告和病例系列纳入分析，共包含61例患儿（平均年龄9.9±4.2岁，范围3~17岁）。干眼症按每例最严重表现分级：21.3%仅表现为夜盲；29.5%表现为结膜干燥或Bitot斑；29.5%表现为角膜干燥、溃疡或瘢痕；1.6%仅表现为干眼症眼底；18.0%存在未被世界卫生组织（World Health Organization, WHO）分类涵盖的VAD相关眼部表现，包括视盘水肿、视神经病变或眼干燥。限制性饮食模式是最常见缺乏机制（75%），自闭症是最常见的合并基础疾病（49%）。研究表明VAD仍是HICs严重视力损害的原因之一，尤其与诊断和治疗延迟密切相关。尚需进一步研究明确HICs干眼症的患病率。

1. 1.
   引言
   维生素A是维持结膜与角膜分化、夜视力及免疫调节功能的必需脂溶性微量营养素。VAD经典表现为干眼症谱系疾病，是全球可预防性儿童失明的主要原因之一。轻症阶段可表现为夜盲、重度眼干伴结膜干燥及特征性Bitot斑；病情可快速进展为角膜溃疡、角膜软化、穿孔及瘢痕形成。全身层面VAD与营养不良、感染易感性升高及感染相关死亡率增加相关。现行干眼症分类自1982年沿用至今，主要基于疾病流行区的研究数据，既往研究长期集中于低收入和中等收入国家（Low- and middle-income countries, LMICs），其病因包括贫困导致的营养不足、食物可及性差，以及麻疹等感染性疾病增加维生素A代谢需求。美国儿童VAD估计患病率<1%，全球疾病负担研究2023（Global Burden of Disease Study 2023, GBD 2023）数据显示HICs儿童VAD患病率约为0.48%。尽管HICs被认为已基本消除干眼症，但仍有散发病例被报道，其病因与机制尚不明确，可能与吸收不良性疾病（如短肠综合征）或限制性饮食模式相关。鉴于HICs人群疾病病因学、健康特征及诊断工具的差异，其临床表现可能存在特殊性。本研究旨在通过系统综述明确HICs儿童VAD的眼科特征，次要目标为分析其病因、合并疾病及治疗后的视觉结局。
2. 2.
   方法
   本研究遵循PRISMA指南，研究方案预先注册于PROSPERO（CRD42024492023），后修订为纳入2004—2023年HICs病例。纳入标准包括：英文发表、0~18岁儿童、确诊时居住于HICs、经生化或临床诊断为VAD、存在VAD眼部并发症、非母体缺乏所致、研究类型为病例报告/系列、队列研究、横断面研究或随机对照试验。血清视黄醇水平作为VAD诊断指标，生化VAD定义为低于各文献实验室参考下限。未被WHO分类涵盖的VAD眼部表现若经原作者判定与VAD相关则予以纳入。HICs定义采用世界银行2022年收入分组标准。主要结局为明确HICs儿童VAD的眼科特征，次要结局为分析缺乏原因、所需治疗及病例并发症。研究人员于2024年2月13日全面检索五大数据库并筛查纳入文献参考文献，由两名独立评审员筛选文献并解决分歧。提取数据包括人口学信息、健康状况、就诊情况、症状时间线、缺乏原因、眼部表现、视力、治疗及结局。视力结果统一转换为LogMAR单位，盲的定义采用WHO标准（视力<3/60）。病例按最严重眼部表现进行WHO分级。统计分析采用R 4.5.1软件，分类变量以频数（百分比）描述，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验，P≤0.05为差异有统计学意义。偏倚风险评估采用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）病例报告与病例系列评价工具，由两名独立评审员完成，分歧由第三位评审员仲裁，不基于偏倚风险排除病例。
3. 3.
   结果
   3.1 纳入病例
   共纳入43篇合格文献（34篇病例报告、9篇病例系列），排除2篇重复病例文献后，最终分析61例患儿。病例来自12个HICs，美国占比最高（44%，27例）。患儿平均年龄9.9±4.2岁（3~17岁），男性占91.8%（56例）。95.1%（58例）为生化确诊VAD，3.3%（2例）为临界缺乏，1.6%（1例）仅临床诊断。
   3.2 人口学与临床特征
   体重状态分布涵盖所有类别：体重不足27.6%、正常48.3%、超重3.4%、肥胖20.7%。缺乏原因以限制性饮食最常见（75.4%），其中自闭症占49.2%；吸收不良性疾病占13.1%，Dent病占6.6%。合并其他微量营养素缺乏的比例为72.9%（27/37例），最常见为维生素D缺乏（35.1%）、贫血（21.6%）和维生素B₁₂缺乏（18.9%）。就诊过程中57.0%患儿多次就医后才确诊，71.1%的病例由眼科医生参与诊疗。
   3.3 偏倚风险评估
   所有病例报告均充分描述人口学信息（100%）与临床病史（97.4%），但仅60.5%详细记录治疗干预，20%病例系列完整描述治疗与结局，不良反应报告率仅为18.4%。
   3.4 症状持续时间
   从症状出现到首次就诊的中位时间为2.0个月（IQR 1.0~4.3个月），最终随访中位时间为4.3个月（IQR 2.0~7.0个月）。
   3.5 眼部表现
   80.3%患儿以视力障碍为首发症状，最常见为视力下降（55.7%）、畏光（32.8%）和夜盲（29.5%）。65.6%累及结膜/巩膜，54.1%累及角膜，49.2%累及后节与视神经。结膜表现以干燥为主（50.8%），Bitot斑占24.6%。角膜表现以浅表点状角膜炎最常见（23.0%），严重者包括角膜溃疡（16.4%）、穿孔（6.6%）和瘢痕（3.3%）。视神经受累占45.9%，其中视神经病变占29.5%，11例（18.0%）合并颅骨肥厚致视神经管狭窄。限制性饮食与结膜干燥（OR 15.00, 95%CI 1.64~130.44, P=0.004）及视神经病变（OR 20.12, 95%CI 1.13~357.15, P=0.003）显著相关；自闭症与Bitot斑呈负相关（OR 0.19, 95%CI 0.04~0.78, P=0.016），与视神经病变呈正相关（OR 3.98, 95%CI 1.20~13.19, P=0.020）。
   3.6 WHO分级
   82.0%病例符合WHO干眼症临床分级标准：夜盲（XN）21.3%、结膜干燥（X1A）9.8%、Bitot斑（X1B）19.7%、角膜干燥（X2）9.8%、角膜溃疡/软化（X3）或瘢痕（XS）19.7%、干眼症眼底（XF）1.6%，18.0%表现为非WHO分类特征（如孤立性视盘水肿、视神经病变或眼干燥）。WHO分级与性别及缺乏机制无显著关联。
   3.7 视力与视野
   初诊视力中位数为1.02 LogMAR，终诊中位数为0.55 LogMAR，中位改善幅度为-0.53 LogMAR。29例可获得定性结局，8例（13眼）为盲。视野检查仅7例有记录，表现为中心/旁中心暗点（3例）、视野向心性缩小（2例）和视野正常（1例）。
   3.8 治疗与并发症
   95.1%接受维生素A补充治疗，13.1%需手术治疗（9.8%为角膜病变手术，3.3%为视神经管减压术）。病程中角膜穿孔总发生率为9.8%，角膜瘢痕从初诊时的3.3%进展至终诊时的13.1%。
4. 4.
   讨论
   本研究首次系统汇总HICs儿童干眼症的病因、表现与特征。人口学显示男性占绝对优势，可能源于自闭症（男:女=3:1）与Dent病（X连锁隐性遗传）的性别分布差异，也可能与饮食行为性别差异相关。GBD 2023估计HICs儿童VAD患病率为0.48%，但临床显著病例的病因学数据匮乏。本研究发现限制性饮食（常合并神经发育或心理疾病）是首要病因，与既往澳大利亚研究提示的吸收不良性疾病为主因存在差异，后者仅1例为饮食限制所致，这可能与囊性纤维化等疾病营养管理改善相关，也可能受病例报告的发表偏倚影响。限制性饮食多符合《精神疾病诊断与统计手册第五版》中“回避/限制性摄食障碍（Avoidant/Restrictive Food Intake Disorder, ARFID）”特征，自闭症患儿普遍存在食物感官特征回避行为，约11.41%合并ARFID，喂养困难发生率可达70%。因此建议对自闭症及其他ARFID高危儿童（焦虑障碍、食物过敏等）开展饮食评估与营养筛查，需注意营养缺乏可存在于任何体重状态。
   HICs病例的眼部表现与LMICs存在显著差异：夜盲与Bitot斑并非可靠标志（尤其在自闭症患儿中），角膜受累比例高达近1/3（LMICs中少见）。这可能反映HICs存在诊断延迟：患儿（尤其自闭症）难以表述症状或配合检查，早期症状易被忽视，确诊时常已进展至晚期。此外，长期严格限制性饮食可导致肝脏维生素A储备耗竭，任何急性摄入减少或需求增加（如感染）均可诱发快速角膜破坏，这与LMICs慢性病程形成对比。临床实践亦存在识别不足：多科室首诊未及时发现，直至出现客观体征才转诊眼科。因此临床医师需警惕自闭症患儿的非典型表现，降低眼科转诊阈值，除经典体征外还需关注角膜干燥、溃疡及视神经病变。
   部分病例出现非传统干眼症范畴的神经眼科表现：孤立性视盘水肿、视神经病变、颅内压升高及颅骨肥厚致视神经压迫，且限制性饮食与自闭症和视神经病变存在关联。营养性视神经病变通常与其他微量营养素缺乏相关，但本研究中多数病例无其他明确病因，提示VAD可能是独立致病因素。VAD与颅内压升高、颅骨肥厚的机制尚不明确，可能涉及脑脊液引流功能或骨稳态调控异常，目前证据多来自动物模型。这些关联需更多研究验证，临床医师需意识到孤立性视盘水肿可能是VAD的首发表现。
   HICs中VAD的社会经济风险因素尚不明确，现有数据不足以验证其与食物不稳定、贫困的关联，但新西兰近期病例系列显示少数族裔儿童高发，提示需探索社会人口学因素的影响。
   干眼症治疗采用WHO推荐的高剂量维生素A补充方案，剂量依年龄、性别及严重程度而定，典型疗程为第1、2、14天分次给药。LMICs中口服治疗反应良好，但HICs病例常因自闭症进食抗拒、吸收障碍需鼻胃管给药、肌注或静脉补充，甚至联合全胃肠外营养支持。
5. 5.
   结论
   HICs仍持续出现具有临床意义的VAD与干眼症散发病例，病因包括自闭症、可能为ARFID的严重限制性饮食、囊性纤维化等吸收不良性疾病及Dent病。病例确诊时多已进展至晚期，角膜受累或非典型表现（如孤立性视盘水肿）比例高，与疾病认知不足导致的诊断延迟相关。建议在存在VAD危险因素的儿童中纳入饮食评估、夜盲史询问及眼部检查，及时检测血清维生素A水平并紧急转诊眼科。所有患儿应依WHO指南补充维生素A，因其可致不可逆的视力威胁并发症。尚需进一步研究明确HICs干眼症的患病率、病因及VAD与视盘水肿、颅骨肥厚、颅内高压的潜在关联，以优化临床管理。