无金属室温水相中芳香族硝基化合物的化学选择性还原

研究人员报道了一种无金属、快速且具有化学选择性的芳香族化合物硝基还原策略，以四羟基二硼(tetrahydroxydiboron, B2(OH)4)为还原剂，4,4′-联吡啶(4,4′-bipyridine)为有机催化剂。该方法在温和条件（环境温度）下以水为溶剂，对官能团表现出高耐受性，以良好至优异的产率实现芳香胺的转化。这一绿色工艺为芳香胺的高效合成提供了新路径，避免了传统方法对贵金属催化剂的依赖及苛刻反应条件的限制。

论文解读

芳香胺是药物、农用化学品及先进材料合成的关键砌块，其制备的核心步骤——芳香族硝基化合物的化学选择性还原，长期受限于传统方法的缺陷。传统催化氢化（如Pd/C、Pt/C等负载金属催化H₂还原）、金属-质子体系（如Fe/HCl、Zn/NH₄Cl等）及转移氢化（甲酸、异丙醇等为氢源）普遍存在化学选择性差、危险废物产量大、需苛刻条件或贵金属催化剂等问题。即使相对温和的水相Zn/NH₄Cl体系，仍因选择性不足及计量金属使用导致金属废物流。铟基方法则受限于成本高与资源稀缺。虽有四羟基二硼结合非贵金属催化的体系提升了活性与选择性，但反应时间长仍是瓶颈。无金属还原策略虽可避免金属污染，但现有方法或需强碱/高温（如B₂pin₂在KOt-Bu或NaOH活化下），或对醛、腈等敏感基团兼容性差，或依赖有毒有机溶剂（如DMF、DMSO），难以兼顾绿色性与高效性。针对这些挑战，研究人员开发了新型无金属室温水相硝基还原体系，成果发表于《ChemistryOpen》。

研究中采用的关键技术方法包括：以6-硝基喹啉为模型底物，通过绿色溶剂筛选（2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、碳酸二甲酯等）优化反应条件；采用LC-MS（液相色谱-质谱联用）监测反应进程与转化率，¹H-NMR（核磁共振氢谱）、¹³C-NMR（核磁共振碳谱）、¹¹B-NMR（核磁共振硼谱）表征产物结构与反应中间体；通过氘代标记实验（D₂O为溶剂）探究反应机理；开展克级规模实验验证方法实用性，并与已报道水相方法（Chen等人，Synlett）的放大效果进行对比。

结果与讨论

反应条件优化：以6-硝基喹啉为底物筛选溶剂时发现，无水DMSO（二甲基亚砜）在室温下反应15分钟产率达55%，增加四羟基二硼用量至4当量时产率提升至94%（分离产率97%）。换用水为溶剂时，延长反应时间至40分钟可将产率从50%提升至99%（9 mmol规模分离产率81%），且15倍放大（1.5 g底物）与小规模结果一致，证明方法重现性。

底物适用范围与化学选择性：该体系对易过还原的硝基喹啉、硝基吡啶表现出优异选择性，无N-杂环氢化副产物，6-氨基喹啉、5-氨基喹啉、8-氨基喹啉及2-氯吡啶-3-胺分离产率达74%-86%，且可实现克级制备。苯胺、对甲基苯胺等简单芳香胺产率达83%-97%。对含敏感官能团的底物，如羰基（4-氨基苯乙酮，产率96%）、炔基（4-氨基苯乙炔，产率77%）、氰基（4-氨基苯甲腈，产率82%）均兼容，4-硝基苯甲醛反应中未观察到羰基还原，解决了传统强碱性水相体系对醛基不耐受的问题。1,4-二硝基苯可实现双硝基完全还原，仅痕量单硝基还原产物生成。对比Chen等人报道的水相方法，本研究体系在放大时未出现过还原，而前者放大后6-氨基喹啉产率从65%降至35%，且伴随吡啶环氢化副产物生成。

机理研究：自由基抑制剂TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基）未影响反应，排除自由基路径。氘代标记实验显示，标准条件下（含4,4′-联吡啶）以D₂O为溶剂时，产物氨基氢来自四羟基二硼而非溶剂，与无催化剂时氨基氢源自溶剂的机制不同。¹¹B-NMR与¹H-NMR证实4,4′-联吡啶与四羟基二硼形成复合物，水对该复合物的稳定起关键作用。基于此，研究人员提出机制：芳香硝基底物通过与4,4′-联吡啶-B₂(OH)₄复合物配位，经六元环过渡态逐步还原为亚硝基、羟胺，最终生成芳香胺，整个过程无需水解步骤，复合物调控质子转移路径，避免敏感基团与吡啶环的过度还原。

结论

研究人员成功开发了一种无金属、快速、化学选择性的芳香硝基化合物还原方法，以B₂(OH)₄为还原剂、4,4′-联吡啶为有机催化剂，在室温水相中实现反应。与传统水相体系相比，该方法有效避免了N-杂环过还原及敏感官能团不兼容问题。机理研究揭示了4,4′-联吡啶-B₂(OH)₄复合物在调控选择性中的核心作用。该研究为芳香胺的绿色合成提供了更高效、可持续的新策略，在药物合成与精细化工领域具有重要应用潜力。