芳香酮是有机合成的关键中间体，也是精细化学品生产的基础砌块，目前主要通过芳烃的傅-克（Friedel-Crafts, FC）酰基化反应大规模制备，该方法成本低廉但环境表现极差。尽管存在其他偶联反应路线，但其高昂的成本往往阻碍了最简单酮类的大规模生产。在此背景下，羧酸/酯的气相交叉酮化（+K）是一种环境友好型反应，无需化学计量有毒/腐蚀性试剂及贵金属催化剂，因此是一种极具前景的替代方案。本研究以3-苯基丙酸乙酯（E3PP）与苯甲酸乙酯（EB）的交叉酮化制备模型化合物二氢查尔酮（DHC）为对象，通过调控反应条件与催化剂深入探究，明确了构效关系、影响产物选择性的关键参数，并阐明了复杂的反应网络。催化结果经逻辑回归模型拟合后用于构建响应面，揭示了更优的反应条件，在E3PP转化率为81%时，DHC选择性达83%，时空产率达0.267 gDHC·gcatalyst−1·h−1。该制备方法成功拓展至苯乙酮、4-甲基苯乙酮、苯丙酮、戊苯酮及脱氧苯偶姻等高附加值化合物的合成。
研究背景与意义
芳香酮类化合物作为关键的不对称酮中间体，广泛应用于树脂单体、香料、农药及医药合成领域，例如抗抑郁药氟西汀（Prozac）、镇痛药塞来昔布（Celecoxib）及抗生素头孢呋辛等均以其为核心骨架。目前工业界主流的制备工艺是傅-克（Friedel-Crafts, FC）酰基化反应，虽然原料成本低，但该过程需使用化学计量的腐蚀性路易斯酸（如AlCl3），并产生大量盐废物，环境负担沉重。此外，FC酰基化难以适用于缺电子芳烃，且区域选择性差，副产物多。虽然实验室开发了羰基Heck反应、酰化Suzuki偶联、格氏反应等多种高选择性路线，但由于试剂昂贵，无法应用于大宗简单酮类的工业生产。因此，开发一种低成本、高原子经济性且无废排放的绿色合成工艺迫在眉睫。
关键技术方法
研究人员采用沉淀法合成了氧化锆（ZrO2）、氧化镧（La2O3）及商业二氧化铈（CeO2）催化剂，并利用X射线衍射（XRD）、拉曼光谱、扫描电镜能谱（SEM-EDS）、N2物理吸脱附（BET）、H2程序升温还原（H2-TPR）及NH3/CO2程序升温脱附（TPD）对材料进行了理化表征。反应评价在常压固定床连续流动反应器中进行，以氮气为载气，液相进料，产物经冷阱收集后通过气相色谱（GC-FID）及气质联用（GC-MS）定量定性分析。研究人员构建了逻辑回归模型对反应数据进行拟合，并通过响应面分析预测最优工艺窗口。
研究结果
3.1 催化剂表征
理化性质分析表明，ZrO2比表面积（53 m2/g）适中，呈单斜晶相，表面同时拥有中强酸和碱位点，密度最高；CeO2比表面积最大（193 m2/g），呈立方萤石结构，具有独特的氧化还原性，可在反应温度下将Ce4+还原为Ce3+；La2O3结晶度高，比表面积低（25 m2/g），仅含强碱性位点而无酸性位点。
3.2 二氢查尔酮合成
3.2.1 反应物稳定性初步探究
单独进料实验揭示了副反应路径。3-苯基丙酸乙酯（E3PP）极易发生自交叉酮化（homo-ketonization）生成1,5-二苯基-3-戊酮，并进一步通过氢转移氢化/脱水途径生成烯烃；而苯甲酸乙酯（EB）因缺乏α-H，不发生自酮化，主要水解为苯甲酸或还原为苯甲醛。
3.2.2 交叉酮化：反应物摩尔比优化
当E3PP与EB等摩尔投料时，目标产物DHC与副产物自酮化产物产率相当。引入过量EB（EB/E3PP=4~9）可有效稀释E3PP，抑制其自酮化及后续的氢转移副反应。EB在催化剂表面的强吸附占据了活性位，使得DHC选择性随EB过量倍数增加而显著提升，在摩尔比9:1时，选择性可达82%。
3.2.3 催化剂筛选
在优化的摩尔比下，ZrO2表现出最高的本征活性。La2O3虽能有效抑制自酮化，但强碱位点促进了酮的过度还原；CeO2则因其氧化还原性，促进了乙醇脱氢生成乙醛，进而生成乙酸乙酯，导致目标产物选择性下降。ZrO2因兼具适宜的酸碱强度，被选为最佳催化剂。
3.2.4 反应温度与进料浓度优化
升高温度能显著提高EB的反应活性，促进交叉酮化，DHC选择性从300°C的56%提升至400°C的76%。研究人员结合逻辑回归模型与响应面分析，最终确定在425°C、总有机物浓度20 mol%的优化条件下，实现了81%的E3PP转化率、83%的选择性及0.267 gDHC·gcatalyst−1·h−1的时空产率。
3.3 底物普适性
该工艺成功拓展至多种高附加值不对称酮的合成。对于含α-H的酯类（如合成脱氧苯偶姻），由于空间位阻效应，自酮化受到抑制，选择性高达91%；对于不含α-H的芳酸酯（如合成苯乙酮系列），利用廉价脂肪酸过量策略，同样获得了90%以上的高选择性。这证明了该策略具有良好的通用性。
讨论与结论
研究人员通过系统的机理研究与建模优化，证实了气相交叉酮化（+K）是替代传统FC酰基化的可行绿色技术。研究表明，利用反应物吸附竞争机制（过量无α-H组分占据活性位）是抑制寄生反应的关键。ZrO2因其平衡的酸碱性质成为最优催化剂。该研究首次报道了利用交叉酮化制备4-甲基苯乙酮、二氢查尔酮及戊苯酮，不仅实现了高达95%的选择性，还避免了贵金属与腐蚀性试剂的使用。这项工作为从生物质衍生羧酸出发，绿色、高效地制备医药与精细化工中间体提供了新的解决方案。
