β2-肾上腺素能受体的激活会通过Giβγ-PLC信号通路损害心脏的复极化储备能力，从而增加老年人发生心律失常的风险

摘要

本研究探讨了与年龄相关的心脏电生理变化以及对β₂肾上腺素受体（β₂AR）激活的反应。实验在豚鼠心脏（体内、体外）和人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（hiPSC-CMs）中进行，使用了多电极阵列。随着年龄的增长，心率校正后的QT间期（QTc）和动作电位持续时间（APD）均有所延长。与年轻心肌细胞相比，老年心室肌细胞对增快的心率刺激产生的APD缩短反应明显减弱。β₂AR激动剂沙丁胺醇（SAL）在年轻心脏中以浓度依赖性方式缩短QTc，而在老年心脏中这种效应消失，并且老年心脏更容易发生室性心动过速。在D-半乳糖诱导的老年hiPSC-CMs中，SAL同样导致复极化延迟和细胞心律失常，这与老年心脏的研究结果一致。在老年心脏和hiPSC-CMs中，G_i抑制剂百日咳毒素、Gβγ抑制剂gallein以及磷脂酶C抑制剂U73122均能减少心律失常的发生。此外，慢延迟整流钾通道（I_{Ks）激活剂ML277对与年龄相关的心律失常具有保护作用。总体而言，这些发现表明β2AR激活会增加老年心脏和D-半乳糖诱导的老年hiPSC-CMs发生心律失常的风险，而抑制Giβγ–PLC信号通路或激活IKs可能有助于预防与年龄相关的复极化延迟和心律失常。}