恶性肿瘤治疗中，肿瘤细胞多药耐药（multidrug resistance, MDR）是制约化疗疗效的核心障碍，其发生由多分子通路共同驱动。药食同源植物（medicine food homology plants, MFHPs）的活性成分可通过多靶点机制克服MDR，具体包括抑制ATP结合盒（ATP-binding cassette, ABC）转运蛋白活性以减少药物外排、诱导肿瘤细胞凋亡及调控肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）。现有研究表明，以姜黄素为代表的多种MFHPs活性成分具有显著的MDR逆转活性，其“网络状”调控模式——即多成分、多靶点、多通路的协同作用——为突破耐药困境提供了新策略。尽管联合治疗中MFHPs所需剂量高于传统逆转剂才能达到相近干预效果，但其安全性更高且几乎无毒性副作用，这对接受化疗的晚期癌症患者具有重要临床价值。本综述首先系统阐释MDR发生的复杂机制，重点总结MFHPs活性成分逆转MDR的分子机制，为安全型MDR逆转剂的开发与应用提供新方向。
引言
药食同源理论历史悠久，可追溯至《黄帝内经》，其提出以饮食与生活方式调整为核心理念的疾病防治策略。现代研究持续验证这一理论的合理性，例如大麦麦芽与啤酒花酿造的啤酒含多酚、褪黑素、苦味酸及肽类等多种生物活性成分，可通过特定生理机制作用于人体，对20余种慢性疾病产生积极影响。药食同源植物指兼具食用营养与药用功能的植物资源，可辅助疾病预防与治疗，其含多种天然活性化合物，在营养补充与生理调节领域潜力显著。世界卫生组织与国际癌症研究机构2024年统计显示，2022年全球新发癌症病例约2000万例，癌症相关死亡970万例；人口学预测2050年新发病例将达3500万例。尽管手术、放疗、化疗、免疫治疗、基因治疗及靶向治疗等技术进展显著，恶性肿瘤仍居全球死因首位。其中化疗作为全身治疗手段，受限于显著毒性与高耐药风险；免疫治疗等新兴疗法则因适用性窄、长期疗效不稳定及成本高昂难以普及。MDR于1970年由Biedler与Riehm首次提出，指癌细胞不仅对单一化疗药物耐药，还对结构、靶点及机制各异的多种药物产生交叉耐药，由多因素介导。过去20年大量肿瘤MDR逆转剂进入临床试验，但因安全性不足、副作用、药物相互作用及代谢改变等问题均未成功上市。天然产物及其衍生物被视为第四代MDR逆转剂，凭借多靶点特性、高效性、良好安全性及协同效应备受关注。MFHPs是天然化合物的重要来源，研究显示白藜芦醇（源自桑属植物）可通过直接结合千一号氨基酸蛋白激酶1抑制其活性，显著抑制食管鳞状细胞癌增殖、诱导细胞周期阻滞与凋亡并抑制肿瘤生长；其与紫杉醇、顺铂或5-氟尿嘧啶联用可协同增强抗食管鳞癌疗效。
研究方法
本综述系统整合现有关于肿瘤化疗耐药机制及MFHPs生物活性成分逆转肿瘤MDR潜力的文献。文献检索覆盖2015至2025年发表的英文研究，数据来源于PubMed、Web of Science及Google Scholar平台。检索策略采用组合关键词，包括“药食同源”“肿瘤耐药”“ABC转运蛋白超家族”“自噬”“凋亡”“活性氧（reactive oxygen species, ROS）”“microRNA”“DNA损伤修复”“上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）”“肿瘤微环境”及“化疗副作用”等；优先纳入系统综述、临床试验及其他能深入阐释MFHPs天然产物逆转肿瘤MDR机制的文献。
药食同源植物概述
截至2024年，中国国家卫生健康委员会与国家市场监督管理总局认定的药食同源植物共106种，在传统医学与现代营养学中均具重要地位。其生物活性成分类别多样，包括黄酮类、多酚类、萜类、多糖类、生物碱类、皂苷类及有机酸类，通过多靶点、多通路发挥独特药理作用。本综述基于药用记录明确、食用历史悠久、已证实含抗癌或抗炎活性成分（如多糖、黄酮类）及兼具预防、辅助治疗与代谢调节功能的标准，从106种目录中筛选代表性MFHPs并总结其生物活性与药理效应：铁皮石斛（Dendrobium officinaleKimura et Migo）含天然黄酮类化合物槲皮素，可通过microRNA-16与同源框A10抑制口腔癌细胞增殖、迁移与侵袭；宁夏枸杞（Lycium barbarumL.）多糖（Lycium barbarum polysaccharide, LBP）可通过激活Nrf2/HO-1信号通路减轻光诱导的小鼠与HT-22细胞神经毒性，还可通过抑制自噬诱导A431细胞凋亡并抑制体内肿瘤生长；灵芝（Ganoderma lucidum）含天然三萜类化合物灵芝酸A，可通过抑制集落刺激因子1受体（CSF1R）促进M1型极化并增强巨噬细胞吞噬功能，抑制肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）生长；山楂（Crataegus pinnatifidaBunge）所含马斯里奇酸具抗炎抗氧化特性，可缓解UVB诱导的HFF-1细胞氧化损伤，并通过诱导DNA损伤与调控DNA损伤修复蛋白表达减少HeLa细胞存活；簕欓花椒（Zanthoxylum avicennae）分离得到的喹啉生物碱可通过抑制促炎细胞因子IL-1β与IL-6的基因表达与分泌发挥抗炎活性；桑（Morus albaL.）根提取的黄酮类化合物桑辛素可通过AMPK介导的G1期阻滞与抗糖酵解作用抑制HCC，是潜在的膳食抗癌候选物；人参（Panax ginsengC. A. Mey.）所含三萜皂苷成分人参皂苷Rk1可通过AMPK/mTOR通路激活毒性自噬促进凋亡，抑制原发性HCC进展；桑叶提取物与绿原酸可改善单侧输尿管梗阻小鼠肾纤维化，表现为尿生化指标改善、贫血缓解及尿结晶减少，还能降低血清肌酐与蛋白肌酐比值，延缓肾损伤。
多药耐药机制
肿瘤MDR的发生涉及细胞内药物外排增加、凋亡抑制、药物靶点改变、DNA损伤修复增强、microRNA调控异常及肿瘤微环境重塑等机制，各机制独立或协同作用最终降低化疗药物毒性。ABC转运蛋白过表达是MDR的核心驱动因素，长期化疗暴露可上调其表达，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp/ABCB1）、MDR相关蛋白（MDR-associated protein, MRP/ABCC1）、MDR相关蛋白2（MRP2/ABCC2）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2）及肺耐药相关蛋白（lung resistance-related protein, LRP）；这些转运蛋白利用ATP水解能量将化疗药物主动泵出细胞，使胞内药物浓度低于治疗阈值。凋亡抑制是MDR的另一关键机制，Bcl-2家族蛋白（促凋亡蛋白如Bax、Bak，抗凋亡蛋白如Bcl-2、Bcl-w、Mcl-1、Bcl-xL）调控凋亡进程；MFHPs活性成分可通过调控上游信号通路激活或上调促凋亡蛋白表达，如姜黄素与黄连素可通过调控miR-221/SOX11轴激活caspase-3与caspase-9抑制HCC细胞生长，姜黄素还可通过激活p53信号通路上调Bax表达诱导结肠癌细胞凋亡。自噬在肿瘤治疗中具有双重作用，既可作为抑癌机制也可促进耐药；表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）信号、PI3K/mTOR轴、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）信号、MAPK14/p38α及p53等通路参与自噬介导的化疗耐药调控。细胞内酶活性改变亦参与MDR，如蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）ε可上调P-gp表达促进柔红霉素外排，拓扑异构酶II（topoisomerase II, Topo II）为化疗药物靶点，谷胱甘肽S-转移酶π（glutathione S-transferase-π, GST-π）可增强药物水溶性并促进外排。活性氧（ROS）是癌症进展的关键调控因子，低至中等浓度ROS作为信号分子促进癌细胞增殖、迁移与耐药，高浓度ROS则诱导氧化应激导致细胞死亡；癌细胞可通过上调血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1, HMOX1）、超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1, SOD1）与谷胱甘肽（glutathione, GSH）等抗氧化系统抵抗氧化应激，核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2）是调控氧化还原稳态的核心转录因子。microRNA（miRNA）作为非编码短RNA，可通过调控ABC转运蛋白基因、凋亡与自噬相关基因、药物代谢基因及氧化还原系统相关基因影响肿瘤耐药；例如miR-212抑制可导致ABCG2上调增强药物外排，降低伊马替尼敏感性。DNA损伤反应（DNA damage response, DDR）是介导细胞应对基因毒性应激的关键机制，包括核苷酸切除修复（nucleotide excision repair, NER）、碱基切除修复、错配修复（mismatch repair, MMR）与同源重组修复等途径；ERCC1蛋白表达与顺铂耐药显著相关，miR-138-5p可通过调控ERCC1与ERCC4表达调节胃癌细胞顺铂敏感性。化疗诱导的上皮-间质转化（EMT）可促进癌细胞血行转移并增强耐药，抑制Snail、Twist等EMT调控因子可减少A549细胞迁移并增强吉非替尼化疗疗效。肿瘤微环境与外泌体介导的耐药是另一重要机制，肿瘤微环境包含肿瘤细胞、分泌因子、基质细胞、血管、免疫细胞及细胞外基质，缺氧、酸中毒与营养剥夺（葡萄糖、脂质、氨基酸缺乏）是其核心应激源；外泌体作为30-150 nm的细胞外囊泡，可通过传递蛋白质、RNA与microRNA促进耐药；肿瘤微环境中功能失调的免疫细胞（如PD-1与CTLA-4上调的T细胞、M2型肿瘤相关巨噬细胞）亦参与耐药形成。
天然产物克服肿瘤多药耐药的研究进展
天然产物被视为第四代P-gp抑制剂，可通过多互补机制逆转肿瘤MDR：调控ABC转运蛋白表达（如牛蒡子苷元、钩藤碱、川楝素）、阻滞细胞周期与促进凋亡（如虫草素、黄芩苷、柚皮素）、抑制EMT恢复药物敏感性（如岩藻黄质、澳洲茄胺）、激活自噬（如脂质体厚朴酚、丹参酮IIA）、调控ROS水平（如丹酚酸B、姜黄素）及调节PI3K/Akt/mTOR、AMPK、ERK、Wnt/β-连环蛋白等关键信号通路（如虫草素、大豆苷元、槲皮素、姜黄素）。与维拉帕米、环孢素A等合成药物相比，天然产物具效价高、毒性低、多通路靶向等优势，在开发逆转肿瘤MDR的药物或化疗增敏剂中价值显著。具体机制包括：①调控ABC转运蛋白：牛蒡（Arctium lappaL.）木脂素可抑制CaCo2与CEM/ADR 5000细胞中P-gp表达，增强CEM/ADR对阿霉素的敏感性；钩藤生物碱可增强人HCC HepG2/ADM与人乳腺癌MCF-7/ADR细胞中长春新碱、阿霉素与紫杉醇的敏感性；吴茱萸（Evodia rutaecarpa）生物碱吴茱萸次碱可通过降低ABCB1蛋白水平逆转ABCB1介导的MDR。②调控细胞周期与促进凋亡：冬虫夏草（Cordyceps sinensis）活性成分虫草素可通过下调CDK1与cyclin B1表达诱导食管癌细胞G2/M期阻滞；黄芩（Scutellaria baicalensis）根黄酮类化合物黄芩苷可剂量依赖性诱导宫颈癌HeLa细胞凋亡，上调Bax、Fas、FasL与Caspase-8表达并下调Bcl-2；柑橘类黄酮柚皮素可通过阻滞三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞G0/G1期触发凋亡。③靶向EMT：海带主要活性成分岩藻黄质可通过下调Snail、Twist、纤维连接蛋白、N-钙黏蛋白与MMP-2等EMT相关蛋白表达，恢复吉非替尼耐药肺癌细胞的药物敏感性；茄科生物碱澳洲茄胺可减弱TGF-β1诱导的结直肠癌细胞侵袭迁移能力与EMT进程，降低MMP水平。④调控自噬：天然活性化合物反式查尔酮可通过上调p53蛋白与下调β-连环蛋白诱导HCC HuH7.5细胞自噬性死亡；木兰科植物厚朴来源的脂质体厚朴酚可通过抑制Akt与Erk1/2表达诱导吉非替尼耐药非小细胞肺癌细胞自噬，恢复吉非替尼敏感性；丹参（Salvia miltiorrhiza）活性成分丹参酮IIA可通过促进自噬体形成、上调beclin-1与LC3-II表达并抑制PI3K-Akt-mTOR-p70S6K1信号通路，抑制恶性黑色素瘤A375细胞增殖侵袭并减小小鼠移植瘤体积。⑤靶向ROS：丹酚酸B可通过升高ROS水平促进长春新碱耐药结肠癌HCT-8/VCR细胞凋亡，增强化疗敏感性；姜黄素可通过抑制多种ROS代谢酶将ROS升高至细胞毒性水平，特异性抑制肿瘤生长。⑥调控microRNA：姜黄素、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、血根碱、黄芪苷、黄芩素与白藜芦醇等可通过改变miRNA表达发挥抗癌作用，部分酚类成分还可通过调控长非编码RNA（long noncoding RNA, lncRNA）与环状RNA（circular RNA, circRNA）间接影响miRNA功能。⑦调控关键信号通路：虫草素可通过激活AMPK通路抑制下游Akt与mTOR信号通路，增强顺铂耐药非小细胞肺癌细胞对顺铂的敏感性；芍药酚可通过抑制TGF-β1/Smad通路抑制胰腺癌细胞增殖、迁移与侵袭；杨梅素可通过经典与非经典Smad信号通路逆转TGF-β诱导的EMT，抑制卵巢癌生长转移；大豆苷元可通过抑制ERK通路诱导绒毛膜癌细胞G1期阻滞并下调cyclin D1、c-myc、PCNA与p-ERK表达；槲皮素可通过抑制GSK3活性增强Wnt/β-连环蛋白信号通路；姜黄素可通过抑制Akt、P70S6K与NF-κB等信号分子增强慢性髓系白血病细胞对伊马替尼的敏感性。
药食同源植物调控肿瘤化疗敏感性的研究进展
MFHPs凭借天然来源与多样生物活性，在调控癌症化疗增敏领域备受关注，其活性成分可通过调节药物代谢、抑制化疗耐药相关信号通路或增强癌细胞化疗敏感性提升化疗疗效，同时显著减轻化疗毒副作用。①增强化疗疗效：在药物代谢调控方面，(S)-人参皂苷Rh2可通过抑制层粘连蛋白亚基γ2（laminin subunit γ2, LAMC2）表达调控ABC转运蛋白，减少吉西他滨主动外排并增强吉西他滨耐药胰腺导管腺癌细胞的化疗敏感性；胡椒（Piper nigrumL.）生物碱胡椒碱与辣椒素联用可增加P-gp荧光底物（如罗丹明、钙黄绿素）的胞内积累并抑制其外排；山楂三萜类化合物熊果酸可下调阿霉素耐药人乳腺癌细胞ABCC1表达，增加胞内阿霉素积累。在抑制肿瘤耐药方面，姜黄素可通过降低PRC2亚基EZH2与lncRNA PVT1表达增强胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性；姜黄素还可通过去甲基化恢复长非编码RNA MEG3水平，减少顺铂耐药卵巢癌细胞外囊泡介导的miR-214转移，逆转耐药；姜黄素与白藜芦醇联用可通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路增强上皮性卵巢癌细胞对顺铂的敏感性；白藜芦醇可通过抑制PI3K/Akt信号通路恢复阿霉素耐药乳腺癌MCF-7/DOX细胞的药物敏感性；甘草（Glycyrrhiza）查尔酮衍生物异甘草素可通过调控ABCB1、ABCC1、caspase 3、caspase 8、AhR、CYP1A1与GSTP1等基因表达逆转结肠MDR细胞耐药；银杏（Ginkgo biloba）叶萜内酯类成分银杏内酯B可通过抑制PAFR/NF-κB信号通路增强胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性；大蒜（Allium sativumL.）主要活性成分大蒜素可通过灭活Nrf2/HO-1信号通路下调Nrf2、HO-1与磷酸化AKT水平，抵消乳腺癌细胞阿霉素耐药。在标准化疗药相互作用方面，20 μmol/L姜黄素与顺铂联用对胰腺癌PANC-1细胞的联合指数（combination index, CI）为0.62（<1.0），显示协同效应，顺铂IC50从8.1 μmol/L降至4.2 μmol/L（降低48%），且未增加正常HPNE导管细胞毒性；25 μmol/L白藜芦醇与0.1-1 μmol/L阿霉素联用对MCF-7/ADR细胞的CI为0.95-1.05，呈相加效应，且未升高心肌肌钙蛋白I水平，提示白藜芦醇介导的P-gp抑制未加剧阿霉素心脏毒性。在肿瘤微环境调控方面，槲皮素可通过抑制HCC细胞分泌静止素巯基氧化酶1（quiescin sulfhydryl oxidase 1, QSOX1），增加胞内抑癌型QSOX1并减少胞外促癌型QSOX1，降低HCC细胞侵袭转移能力并增强对索拉非尼的敏感性；杜仲（Eucommia ulmoides）叶多酚类化合物绿原酸可通过抑制HepG2移植瘤组织ERK1/2活化并下调MMP-2与MMP-9表达，抑制肿瘤细胞侵袭转移；黄芪（Astragalus）皂苷IV可通过circDLST/miR-489-3p/EIF4A1轴抑制胃癌进展；甾体皂苷类化合物薯蓣皂苷可通过抑制Src与STAT3活化减少黑色素瘤细胞MMP-2、MMP-9与VEGF分泌，抑制血管生成；表没食子儿茶素-3-没食子酸酯可下调乳腺癌细胞葡萄糖转运蛋白1与缺氧诱导因子1-α表达并抑制糖酵解酶，阻碍葡萄糖代谢；白藜芦醇可通过抑制糖酵解并促进氧化磷酸化重编程肿瘤细胞葡萄糖代谢。在促进肿瘤细胞凋亡方面，茯苓（Poria cocos(Schw.) Wolf.）三萜类化合物茯苓酸可通过促进caspase 3与caspase 9裂解、降低Bcl-2表达并上调Bax与细胞色素c表达诱导HCC细胞凋亡；人参皂苷Rg3可通过抑制NF-κB信号通路并调节Bax/Bcl-2表达比值增强三阴性乳腺癌细胞化疗毒性并促进凋亡，还可抑制骨肉瘤细胞增殖并通过调控凋亡相关基因（如Bcl-2、caspase-3）与PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导凋亡；黄芪多糖可通过降低O-连接N-乙酰葡糖胺糖基化水平加重内质网应激并激活凋亡通路，促进阿霉素诱导的HCC细胞凋亡，还可通过抑制PD-L1/SREBP-1/EMT信号通路逆转肺癌细胞吉非替尼获得性耐药；葛根（Pueraria lobata(Willd.) Ohwi）异黄酮类化合物葛根素可通过上调miR-139-5p抑制CCNB1与PI3K/AKT信号通路，诱导膀胱癌细胞凋亡与衰老。②缓解化疗副作用：MFHPs活性成分可通过调控关键信号通路与基因表达减轻化疗药物器官毒性，如减轻阿霉素、顺铂等的心肌、肾脏与神经毒性；还可通过直接抗氧化、抗炎或调控药物代谢酶减轻化疗诱导的多器官损伤与代谢毒性。③食物来源与合成MDR调节剂的疗效比较：与经典合成逆转剂相比，20 μmol/L姜黄素联合顺铂对胰腺癌PANC-1细胞的CI为0.62，优于第一代维拉帕米的1.15；25 μmol/L白藜芦醇联合阿霉素对MCF-7/ADR细胞的CI为0.95-1.05，与第三代elacridar相当且无QTc间期延长风险；10 μmol/L胡椒碱可减少65%罗丹明外排，与第三代抑制剂GF120918的70%效果相近且无hERG抑制作用；10 μg/mL丹酚酸B的CI优势（0.62 vs 维拉帕米1.15）且无正常HPNE导管细胞毒性。这些比较表明，食物来源调节剂在协同指数、安全性与成本上具优势，可作为现有MDR逆转药物体系的辅助而非替代选择。
结论与未来展望
肿瘤治疗的重大挑战是耐药与治疗毒性，MFHPs活性成分通过靶向MDR关键机制增强化疗敏感性，其作用包括调控细胞周期、关键信号通路、重塑肿瘤微环境及调节药物代谢，且具独特的“效毒平衡效应”——既协同增强化疗药物杀瘤效应，又有效减轻神经毒性、胃肠道损伤等化疗副作用，较传统化疗增敏剂具临床转化优势。尽管MFHPs多样性与低毒性已获长期实践验证，且多项临床研究（如姜黄素用于晚期胰腺癌、姜黄素对实体瘤患者伊立替康剂量限制性毒性与药代动力学的影响、白藜芦醇与西罗莫司用于淋巴管平滑肌瘤病）正桥接基础研究与临床应用，但目前证据多处于临床前或早期临床阶段，药代动力学特征、草药-药物相互作用及动物模型到人类的剂量转化等方面仍存在显著不确定性。未来研究需采用多组学整合策略阐明MFHPs成分与分子靶点的互作网络，借助人工智能与机器学习辅助药物设计，建立标准化给药方案，探究与膳食摄入的人体生物等效性并优化制剂以提高生物利用度与稳定性，共同推动MFHPs的科学评价与临床转化。
