综述：从“冷”到“热”：Icariin通过程序性细胞死亡重塑肿瘤免疫微环境

杨美天|刘金聪|李玉同|左玲|刘宏伟

中国广东省湛江市广东医科大学附属医院泌尿科实验室，邮编524001

摘要

全球癌症负担持续增加，然而包括免疫检查点抑制剂在内的先进治疗策略对免疫抑制性“冷肿瘤”的疗效往往有限，这成为肿瘤免疫疗法的主要障碍。淫羊藿素是一种从传统中药淫羊藿中提取的天然黄酮类化合物，因其多靶点的抗癌作用和免疫调节特性而受到广泛关注。这篇综述系统地阐述了淫羊藿素通过双重作用机制在重塑肿瘤微环境（TME）中的关键作用：它直接抑制髓系来源的抑制细胞和M2极化的肿瘤相关巨噬细胞，同时促进CD8⁺ T细胞浸润，促进肿瘤血管正常化，并抑制癌症相关成纤维细胞。此外，淫羊藿素还能触发关键的程序性细胞死亡途径，包括免疫原性细胞死亡和铁死亡，从而可能引发原位疫苗效应，有助于激活适应性免疫。这些协同机制共同奠定了淫羊藿素将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的分子基础，并凸显了其增强免疫检查点抑制剂和传统化疗放疗疗效的潜力。总之，淫羊藿素是一种有前景但仍在实验阶段的天然免疫调节剂；其临床应用需要通过精心设计的人体试验进行严格验证，其主要价值可能在于联合治疗方案，而非作为单一疗法。

引言

根据世界卫生组织发布的癌症统计数据，2022年全球新增癌症病例约为1996万例，死亡病例为974万例。预测显示，到2050年，新增癌症病例数量将比2022年增加77%，因此探索更有效的肿瘤治疗方法成为当务之急[1]。肿瘤免疫疗法是当代癌症研究中进展最快的领域之一。通过调动或增强患者自身的免疫系统来攻击肿瘤，诸如免疫检查点抑制剂（ICIs）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法等突破性疗法为晚期恶性肿瘤患者带来了长期生存的希望[2]，[3]，[4]。

尽管取得了显著临床进展，但治疗效果仍面临多重挑战，包括肿瘤微环境的复杂性、患者个体差异以及药物耐药性。这些疗效差异的核心在于肿瘤的免疫状态——即肿瘤是免疫“热”型还是“冷”型[5]。“热”肿瘤的特征是CD8⁺ T细胞浸润丰富、程序性死亡配体1（PD-L1）表达高、肿瘤突变负荷高以及干扰素-γ（IFN-γ）信号强烈，这使得它们对ICIs敏感[6]，[7]。相比之下，“冷”肿瘤缺乏T细胞浸润，存在免疫抑制细胞成分，并形成物理屏障，导致对免疫疗法的初始抵抗[8]，[9]。因此，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤已成为当前免疫肿瘤学的核心目标[10]，[11]。然而，目前实现这一转化的策略，包括联合免疫疗法和表观遗传调节剂，仅部分有效且伴有显著的毒性。因此，亟需安全有效的剂型来重新编程免疫抑制的肿瘤微环境。在探索解决这一问题的方法时，传统中医药以其辨证施治和整体调节的原则展现了巨大潜力[12]。

淫羊藿素（ICA）是一种从传统中药淫羊藿中提取的活性黄酮化合物，自古以来在中国医学中用于滋养肾脏、增强阳气、祛风除湿以及强健筋骨。近年来，ICA因其广谱抗肿瘤作用而受到重视[13]。多项研究表明，ICA的抗肿瘤效果不仅源于其对肿瘤细胞的直接细胞毒性，还与其免疫调节功能密切相关[14]。尽管已有实验证据支持，但其具体机制，特别是ICA通过调节程序性细胞死亡来重塑肿瘤微环境从而协调抗肿瘤免疫反应的作用，仍需进一步系统阐明。

需要注意的是，下面讨论的几项临床前研究使用的是ICA的主要活性代谢物icaritin（ICT），而非ICA本身。由于ICA在体内会迅速转化为ICT，且ICT被认为是其主要的生物活性形式，因此这些发现直接反映了ICA的免疫调节机制。

基于此，本综述旨在提出并系统阐述以下核心假设：ICA能够通过精确调节多种程序性细胞死亡模式，有效逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，从而将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，并提供一种潜在的天然联合策略，值得进一步的临床前和临床研究，以提升现有肿瘤免疫疗法的疗效。

章节摘录

ICA调节肿瘤微环境

肿瘤微环境（TME）是一个复杂的局部生态系统，以恶性细胞为主要成分，还包括多种免疫细胞、基质成分、微血管和各种生物分子[15]。如第1节所述，根据CD8⁺ T细胞浸润的存在与否，肿瘤可大致分为免疫炎症型（“热”型）和免疫排斥/免疫荒漠型（“冷”型）[5]。在“冷”肿瘤中，TME表现出

淫羊藿素诱导程序性细胞死亡

程序性细胞死亡是指细胞在特定信号或内在遗传编程下主动且系统地发生死亡的过程。这种受控制的细胞自杀在生理条件下发生，对多细胞生物体的发育、免疫稳态维持和疾病抵抗至关重要[42]。根据形态学、免疫学和遗传学特征的不同，程序性细胞死亡包括多种形式

槲皮素

槲皮素是饮食中最丰富的黄酮类化合物之一，在抗肿瘤机制方面与淫羊藿素有许多共同点，包括诱导肿瘤细胞的铁死亡和促进肿瘤相关巨噬细胞的M1极化[69]，[70]。然而，槲皮素的抗肿瘤作用主要依赖于直接诱导细胞周期停滞和凋亡，对肿瘤微环境的间接调节作用有限[71]。

提高对ICIs的敏感性

药代动力学和生物利用度障碍

ICA的水溶性差，口服生物利用度低，在啮齿动物中约为12.02%[92]，[93]。相比之下，上述FDA批准的免疫检查点抑制剂具有可预测的吸收和半衰期[94]。虽然ICA的制剂（纳米颗粒、脂质体、胶束）在临床前模型中提高了生物利用度，但尚无基于ICA的产品获得系统性癌症治疗的监管批准[95]。

安全性和毒性

尽管ICA在传统用法中通常被认为是安全的

应用

在制药发展史上，ICA的临床应用主要集中在骨组织工程和再生医学领域。随着肿瘤学研究的进步，其在抗癌治疗领域的机制作用逐渐明朗。这一发展标志着一个重要的范式转变：ICA已超越传统骨修复剂的范畴，成为一种创新的靶向骨肿瘤

挑战与展望

ICA通过其多靶点、多维度的免疫调节机制在肿瘤免疫疗法中展现出巨大的治疗潜力；然而，在临床转化过程中仍存在显著障碍。目前支持ICA抗肿瘤活性的证据主要来自体外细胞模型和动物实验，高质量的人体临床试验数据相对匮乏。为了对其

CRediT作者贡献声明

杨美天：撰写——初稿撰写、资金筹集、正式分析、概念构思。刘金聪：撰写——审稿与编辑、数据可视化、资源协调、概念构思。李玉同：撰写——审稿与编辑、项目管理、资金筹集、概念构思。左玲：撰写——初稿撰写、验证、实验研究、正式分析、概念构思。刘宏伟：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、监督、项目管理、资金筹集

资金支持

本研究得到了广东省基础与应用基础研究基金（2022A1515012195, 2024A1515012742）、广东省医学科学研究基金（A2023290, A2024489）、广东医科大学本科生创新创业培训项目（GDMU2023355, GDMU2023231, 202510571017）、广东医科大学本科生创新创业教育基地项目（JDXM2024040F）等项目的财政支持

作者声明没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

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数据可用性

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