LAPIS：一项在新辅助化疗基础上加用帕姆雷夫单抗治疗局部晚期胰腺癌的Ⅲ期随机、安慰剂对照、双盲试验

LAPIS为一项随机、双盲、国际多中心Ⅲ期临床试验，旨在比较研究者选择的化疗方案（吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇[即G/NP方案]或亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康及奥沙利铂[即FOLFIRINOX方案]）联合或不联合帕姆雷夫单抗（Pamrevlumab，一种全人源单克隆抗体，靶向抑制结缔组织生长因子[CTGF]）用于未经治疗的局部晚期胰腺癌（LAPC）患者的疗效与安全性，以总生存期（OS）作为主要终点。此前Ⅰ期（ClinicalTrials.gov: NCT01181245）及Ⅰ/Ⅱ期（ClinicalTrials.gov: NCT02210559）临床试验中，帕姆雷夫单抗联合化疗在LAPC中显示出良好的安全性及治疗潜力。

研究纳入72个北美、欧洲及亚洲中心的成年患者，要求经组织学/细胞学确诊的LAPC，经中央放射学评估为不可切除，RECIST v1.1可测量病灶，未经治疗，且东方肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0或1分。患者按1:1随机分配接受最多6个周期（28天/周期）的化疗联合帕姆雷夫单抗（35 mg/kg，第1、15天给药，第1周期加用第8天剂量；A组）或化疗联合安慰剂（B组）。化疗方案由研究者选择G/NP或FOLFIRINOX（2020年8月5日方案修订后允许选择）。术后评估基于复合生物标志物：糖类抗原19-9（CA19-9）、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）最大标准化摄取值（SUVmax）变化、RECIST v1.1疗效评价及可切除性状态，由独立外科审查委员会指导。

研究共入组284例患者（A组143例，B组141例），中位年龄65.0岁（范围31-90岁），男性占53.2%。结果显示：A组与B组的中位OS分别为17.3个月与17.9个月，主要终点未达预期（风险比[HR] 1.08，95%置信区间[CI] 0.83-1.41；P=0.5487）。中位无事件生存期（EFS）分别为5.7个月与5.8个月（HR 1.05，95% CI 0.78-1.39；P=0.7738）；中位无进展生存期（PFS）均为9.4个月（HR 1.01，95% CI 0.65-1.56；P=0.9731）。A组客观缓解率（ORR）低于B组（部分缓解[PR]率：30.1% vs 45.4%；比值比[OR] 0.50，95% CI 0.31-0.82；P=0.0054），无完全缓解（CR）病例。188例（66.2%）完成6个月治疗并评估手术资格，61例（21.5%）被推荐手术，其中52例接受手术，38例（13.4%）达到R0/R1切除。安全性方面，两组治疗期间不良事件（TEAE）发生率相近（A组100.0% vs B组99.3%），≥3级TEAE发生率分别为86.6%与83.7%，帕姆雷夫单抗未增加额外毒性；A组1例（0.7%）肺炎死亡判定与帕姆雷夫单抗相关。

研究结论认为，LAPIS试验虽未达到主要终点，但其设计特点——包括FDG-PET影像评估、明确的手术资格标准、独立外科审查委员会及复合EFS终点——增强了评估的严谨性与临床适用性，可能为未来LAPC试验建立标准。该试验确立了FOLFIRINOX与G/NP方案的基准生存率与缓解率数据，为后续研究提供参考；同时强调未来需开发联合靶向上皮肿瘤细胞、肿瘤基质、免疫微环境及灌注的治疗策略，并探索KRAS抑制剂、抗代谢策略等新兴方向以改善LAPC预后。

胰腺癌（PC）预计将于2030年成为美国第二大癌症死亡原因，其中约25%-30%患者确诊时为局部晚期胰腺癌（LAPC），该阶段肿瘤被视为手术不可切除。LAPC具有高度侵袭性与化疗耐药性，经化疗/放疗诱导治疗后仅不足15%-20%患者获得根治性切除机会，中位总生存期（OS）仅15-18个月。针对肿瘤微环境（TME）的新型治疗策略可能克服药物及非药物耐药机制。结缔组织生长因子（CTGF）为一种调节组织重塑与纤维化的糖蛋白，在PC中过表达并促进肿瘤发生，其高表达与LAPC患者不良预后相关。帕姆雷夫单抗（Pamrevlumab）作为全人源单克隆抗体可抑制CTGF效应，前期Ⅰ期及Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示联合化疗具有良好安全性及治疗反应，包括提高手术切除率。在此背景与前期研究基础上，研究人员开展了Ⅲ期LAPIS试验。

LAPIS试验由全球72个中心共同参与，采用随机、双盲、安慰剂对照设计。研究人员将患者按1:1比例随机分配至化疗联合帕姆雷夫单抗组（A组）或化疗联合安慰剂组（B组），化疗方案为研究者选择的吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（G/NP）或FOLFIRINOX方案，最多给予6个周期。研究采用复合生物标志物评估手术资格，包括CA19-9下降≥50%、FDG-PET SUVmax下降≥30%、RECIST v1.1达到部分缓解（PR）/完全缓解（CR）或疾病稳定，以及转化为可切除或边缘可切除状态，由独立中央审查委员会指导，但最终手术决策由研究中心主刀外科医生决定。主要终点为OS，次要终点包括无事件生存期（EFS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

研究结果显示主要终点未达成：A组与B组中位OS分别为17.3个月与17.9个月（HR 1.08，P=0.5487），EFS分别为5.7个月与5.8个月（HR 1.05，P=0.7738），PFS均为9.4个月（HR 1.01，P=0.9731）。ORR方面，A组PR率显著低于B组（30.1% vs 45.4%，P=0.0054）。手术评估方面，188例完成治疗者中61例被推荐手术，52例接受手术，38例达到R0/R1切除。安全性数据显示帕姆雷夫单抗未增加额外毒性，两组≥3级TEAE发生率相近。

在讨论部分，研究人员首先指出LAPIS纳入了迄今LAPC试验中最大样本量之一，并进行了严谨的跨中心评估。尽管帕姆雷夫单抗未改善OS、EFS、PFS及ORR，但该试验结果与既往报道的R0切除率14%-31%、中位OS 18-20个月相符。研究人员强调LAPIS试验设计的开创性价值：预设了包括生物学参数（CA19-9、FDG-PET摄取）在内的客观切除标准，采用中心化放射学与外科审查 panel 验证资格并标准化决策，确保多中心间的统一性。尽管中央审查 panel 与-site外科医生的推荐一致性约80%，但后者识别潜在成功手术候选者的能力实际上更为突出，该现象值得进一步探索。

研究人员进一步阐述EFS作为复合终点的意义：该终点整合了疾病进展、患者发病率和外科结局，全面衡量治疗对生存及根治性手术机会的复合影响，为未来LAPC研究提供了超越单纯OS的多维度评价模型。针对LAPC治疗现状，研究人员认为局部控制方面手术能力可能已趋近平台期，需发展强化放疗、肿瘤治疗电场或选择性导管灌注等局部治疗手段；系统性疾病控制方面，抗基质药物可能对宏观转移灶影响更大，未来应探索联合靶向上皮肿瘤细胞、肿瘤基质、免疫微环境及灌注的策略，以及KRAS抑制剂、抗代谢策略等新兴方向。

研究人员还分析了LAPIS与前期Ⅰ/Ⅱ期试验结果差异的原因：前期试验样本量较小、基于美国人群、约30%为不可切除患者；而LAPIS为全球性Ⅲ期试验，约70%患者为非解剖可重建病变，且未强制要求分期腹腔镜探查、允许多种化疗方案，并纳入了正式外科监督机制；此外COVID-19疫情也可能影响试验结局。

最后，研究结论指出：LAPIS试验虽未达到主要终点，但其在LAPC领域展现了规模、设计与执行的高水准；该试验为FOLFIRINOX和G/NP方案确立了基准生存率和缓解率数据；通过整合生物标志物、先进影像技术和标准化外科审查，LAPIS为未来更聚焦、更高效的LAPC试验设计提供了重要参考模式，凸显了严谨试验设计元素在提升临床适用性方面的关键价值。