综述：Piezo1/2在纤维化中的作用：细胞类型特异性、器官特异性发病机制及治疗意义

陈琳|李国瑞|童明琼|宋娜|金亚茹|王丹|赵彦彦|杨雪婷|葛雅青|刘莎|顾向玲

中国德州市德州大学健康医学院新型药用辅料与控释制剂山东省工程研究中心，邮编253023

摘要

纤维化是一种影响多个器官的病理过程，在此过程中，与基质硬度相关的机械转导起着关键的启动和调节作用。Piezo1/2通道是纤维化中的关键机械传感器，其细胞类型特异性的作用得到了从关联研究到基因干预等多种证据的支持。然而，现有的研究结果似乎相互矛盾，有些研究表明它们具有促纤维化作用，而另一些则表明具有抗纤维化作用。这种分歧不仅仅是生物学上的噪声，很可能源于实验模型、方法学限制以及Piezo功能的高度依赖性（因细胞类型、组织微环境和疾病阶段而异）。本文对相关证据进行了批判性评估，指出了可能导致差异的方法学问题（例如体外硬度模型、脱靶药物效应、基因模型的局限性）。我们提供了一个考虑细胞和背景因素的框架，以指导未来针对Piezo通道的抗纤维化策略。

引言

纤维化是全球死亡的主要原因之一，据估计每年在工业化国家中约有45%的死亡与纤维化相关[1]，[2]，[3]。这是一种由修复机制失调驱动的复杂病理过程。其发病机制的核心是不同细胞类型对生物化学和生物力学信号的异常反应[4]。由此产生的组织硬度和改变的生物力学特性促进了纤维化的进展[5]。纤维化通常与慢性炎症有关[6]，这可能是由于外部环境或内部机械力的持续损伤所致，尤其是在与周期性拉伸和机械力相关的情况下[5]。虽然炎症和机械力是众所周知的驱动因素，但纤维化的启动是一个涉及多种因素相互作用的多方面过程。关键因素包括免疫细胞的持续激活[7]、持续的代谢压力（例如在非酒精性脂肪肝病中）[8]、细胞衰老释放的衰老相关分泌表型[9]、成纤维细胞的表观遗传重编程[10]、微环境生态位的改变等。这一过程可以发生在各种器官中，包括肝脏[12]、肾脏[13]、心脏[14]和肺部[15]，是许多慢性疾病的共同特征[16]。Piezo1/2这种机械敏感离子通道已成为各种细胞类型机械转导中的关键参与者[17]。它们对机械刺激的响应会导致Ca²⁺内流，进而调节与纤维化相关的细胞功能和基因表达模式[18]。新兴证据表明，Piezo1/2对纤维化可以产生矛盾的作用——在某些情况下促进纤维生成，而在其他情况下抑制胶原蛋白沉积，例如其在机械感知基质结构中的作用以及在脂肪源性干细胞中抑制胶原蛋白合成的作用[19]。这种依赖于细胞和微环境的双重性强调了系统地阐明Piezo1/2作用的精确细胞背景和分子机制的必要性。因此，我们的综述旨在阐明这些决定因素，并建立一个统一的框架来理解Piezo1/2在纤维化进展中的作用，以期加深我们对Piezo1/2促进纤维化疾病机制的认识，并为纤维化疾病的治疗提供新的见解。

章节摘录

组织纤维化的一般机制

纤维化是由于慢性损伤破坏了细胞外基质（ECM）的更新平衡而引起的。核心过程包括：

ECM过度生成：纤维化中ECM的病理积累是由于ECM的合成和降解之间的不平衡造成的。激活的肌成纤维细胞——包括肝星形细胞（HSCs）和肺成纤维细胞——通过转化生长因子-β（TGF-β）/Smad[20]和Wnt/β-连环蛋白[21]等关键途径驱动胶原蛋白的过度生成。

Piezo1/2：机械敏感/机械转导离子通道

Piezo通道（包括Piezo1和Piezo2）于2010年被发现[17]，是机械激活的阳离子通道的重要组成部分，在机械转导领域受到了广泛研究。Piezo通道的发现和表征显著提高了我们对机械力如何转化为各种生物过程中电信号的理解[45]。Piezos是非选择性的阳离子通道，会在膜受到机械刺激时打开

Piezo在纤维化中的作用是多方面的。它已被证明可以调节成纤维细胞的表达和活性，影响肌成纤维细胞的分化，并调节促纤维化细胞因子和MMPs的分泌。Piezo1/2的激活也有助于组织硬度的机械转导，这是纤维化进展的关键因素。在包括心脏、肾脏、肝脏和肺部在内的多种器官纤维化模型中，Piezo1/2的表达上调，其抑制或

尽管有令人鼓舞的临床前证据，但将针对Piezo的疗法转化为临床实践仍面临重大挑战。目前的药物调节剂在特异性、生物利用度和临床准备方面存在显著限制。此外，Piezo信号传导的依赖性双重性（在某些情况下具有促纤维化作用，在其他情况下具有抗纤维化作用）使治疗策略变得复杂。另外，Piezo通道在血管发育中的重要稳态作用也

尽管在理解纤维化中的Piezo通道方面取得了显著进展，但仍有一些关键问题尚未得到解答：

结论

总体而言，Piezo1已被广泛研究，并在纤维化疾病中显示出重要作用，这些疾病涉及皮肤、心脏、肺部和肾脏，其主要影响成纤维细胞和巨噬细胞。虽然Piezo2的研究较少，但在特定背景下它已成为重要的机械传感器：特定于成纤维细胞的Piezo2敲除可以改善心脏和肺部纤维化[65]，[66]，其表达与瘢痕疙瘩中的纤维化相关

不适用。

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金（82572905, 82002061, 22375028）和德州大学研究启动基金（4022504038）的支持。

陈琳：概念构思、研究设计、资金获取、初稿撰写、审稿与编辑。李国瑞：概念构思、研究设计、初稿撰写、审稿与编辑。（陈琳和李国瑞对这项工作做出了同等贡献。）。顾向玲：监督、项目管理、资金获取、审稿与编辑。刘莎：监督、项目管理、审稿与编辑。童明琼：研究设计、数据管理

在本研究中，作者仅使用Deepseek来翻译和润色手稿文本的语言。所有由AI生成的内容都经过了作者的彻底审查、验证和修改。作者对最终工作的准确性和完整性负全责。

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：陈琳和顾向玲报告称获得了中国国家自然科学基金的财务支持。如果有其他作者，他们声明没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

作者使用了Deepseek进行语言编辑和翻译辅助。所有内容随后都经过了作者的审查和批准。作者感谢Figdraw（www.figdraw.com）在创建和编辑本研究中展示的矢量图形方面提供的帮助。

临床试验编号

不适用。

知情同意

不适用。