神经母细胞瘤（NB）是儿童中最常见的颅外肿瘤，近一半的病例发生在两岁以下的婴儿中[1,2]。该疾病约占儿童肿瘤的7%-8%，并导致15%的儿童肿瘤死亡[3,4]。NB是一种神经内分泌肿瘤，可以起源于交感神经系统的任何神经嵴[5,6]。虽然它最常见于肾上腺，但也可能出现在颈部、胸部、腹部和盆腔的神经组织中。发病年龄、肿瘤部位和组织分化程度的显著差异导致它们的生物学特性和临床表现有很大不同。值得注意的是，65%的肿瘤患儿原发部位在腹腔内。在较大的儿童中，肾上腺是40%病例的原发部位，而在婴儿中这一比例仅为25%。大约10%的病例原发部位不明确。重要的是，大约70%的NB病例在五岁之前发病，只有少数病例在十岁之后出现[7],[8],[9]。一些NB肿瘤可能会自然消退或转变为良性肿瘤，但其他肿瘤对治疗具有抗性，预后较差。因此，NB患者之间存在显著的肿瘤异质性，导致预后各异。根据不同的高风险因素，NB可以分为低风险、中等风险和高风险组。在过去30年中，观察或手术干预通常对低风险组（主要是婴儿）的患者有积极的结果。然而，尽管采取了多种强化治疗策略，高风险组的预后仍然不令人满意。虽然多种因素影响NB的预后，但年龄和分期仍然是最关键的决定因素[2,[10],[11],[12],[13]。不同风险组之间的显著差异突显了迫切需要更有效且毒性更低的治疗方法，特别是对于高风险患者。
目前，NB的确切病因尚不清楚。然而，已经确定了几个与NB发病机制相关的遗传易感因素。例如，家族性NB已被证明是由间变性淋巴瘤激酶（ALK）的体细胞突变引起的[14]。此外，在NB中发现了许多分子突变。MYCN基因的扩增突变也很常见，通常与肿瘤的迁移和侵袭有关。LMO1基因已被证明与肿瘤的恶性程度相关。GD2糖脂抗原主要表达在超过99%的NB细胞表面，在正常组织中几乎不存在，这使其成为免疫治疗的理想靶点[15,16]。这些遗传和分子特征提供了丰富的潜在治疗靶点，但由于传统治疗方法的局限性，它们转化为临床益处的程度有限。目前，手术、化疗和放疗是NB的三种主要治疗方法。这些治疗方法根据各自的临床预后因素进行选择[17],[18],[19]。通常建议首先手术切除局部肿瘤，然后进行化疗。对于无法通过手术切除的肿瘤，治疗策略依次为化疗、手术，最后是化疗或放疗。值得注意的是，对NB敏感的药物包括环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、卡铂、顺铂（CP）、抗肿瘤抗生素（多柔比星（DOX）等。每个合作组采用独特的药物组合来增强晚期病例的治疗[20],[21],[22],[23],[24],[25],[26]。治疗后，低风险组患者的治愈率超过90%，而中等风险组的治愈率在70%-90%之间。相比之下，高风险组的治愈率明显较低，约为30%。近年来免疫疗法和新药的出现在一定程度上改善了高风险患者的预后。然而，这也凸显了当前治疗方法的局限性。值得注意的是，NB的治疗往往过于激进，导致由于长期暴露、靶向不足和药物耐药性而增加全身毒性[27],[28],[29],[30]。这些挑战突显了迫切需要创新的治疗策略，不仅更有效地治疗疾病，还能提高传统治疗的效率[31]。在这方面，药物和基因递送系统通过提高生物利用度、降低毒性和优化靶向性提供了显著的好处[32,33]。
其中一种递送系统使用纳米载体来递送药物和基因[34],[35],[36],[37]。纳米医学是一个新兴领域，利用纳米范围内的材料或结构进行诊断和治疗递送[38],[39],[40],[41]。这些纳米载体具有高稳定性和大的表面积，使其成为各种疾病甚至纳米药物治疗的潜在载体[42],[43],[44],[45],[46]。此外，它们独特的生物、物理和化学性质使它们能够与多种生物物质和细胞内环境相互作用，从而提高机体耐受性并限制毒性。除了合成纳米载体外，纳米医学的使用还提供了许多增强传统治疗效果的机会[47],[48],[49],[50]。
几篇综述总结了NB的新疗法。Chen等人系统地回顾了溶瘤病毒疗法在NB中的进展，重点关注溶瘤机制（直接肿瘤裂解、肿瘤微环境（TME）调节和治疗性基因表达）、来自细胞系和动物模型的临床前证据（细胞来源的异种移植和患者来源的肿瘤异种移植），以及临床试验（包括Celyvir、Pexa-Vec和NTX-010）[51]。Gao等人全面概述了EZH2增强子的靶向作用，详细介绍了其作为组蛋白甲基转移酶在肿瘤抑制基因表观遗传沉默中的作用，以及EZH2抑制剂（例如tazemetostat、GSK126和GSK343）的开发和在NB细胞系和小鼠模型中的治疗效果[52]。与这些专注于生物或遗传干预策略的综述不同，本综述系统地探讨了纳米医学和基因递送系统在NB治疗中的应用。本综述涵盖了广泛的纳米载体平台（脂质体、碳纳米材料、聚合物纳米材料、碳水化合物衍生物、二氧化硅纳米材料、基于蛋白质的纳米载体、金纳米材料、磁性纳米复合材料和二氧化钛纳米材料），并对其设计原理、药物/基因装载策略、靶向修饰和在NB模型中的治疗效果进行了批判性评估（图1）。与Chen等人和Gao等人强调的直接抗肿瘤机制（病毒裂解或表观遗传重编程）不同，本综述重点关注纳米载体如何提高传统化疗药物（例如DOX和CP）的生物利用度、降低全身毒性并增强肿瘤靶向性，从而提供互补且可临床转化的策略来克服当前的局限性。本综述还系统地纳入了NB纳米医学的最新进展，提供了将材料科学与儿科肿瘤学联系起来的独特参考，并强调了联合治疗的未来机会。
为了弥合NB生物学与纳米材料设计之间的关键差距，以下部分按材料类别组织，并详细讨论了每种纳米载体如何利用特定的NB特征（例如GD2过表达、MYCN扩增、酸性/缺氧TME、化疗耐药机制）。此外，在适用的情况下，我们回顾了每个平台的临床转化情况以及儿童患者的独特安全考虑因素，如长期生物相容性、器官天真性和潜在的神经发育影响。
