摘要1F 受体激动剂，为不能耐受或对现有治疗（包括曲坦类）反应不佳的患者提供了替代选择。本研究旨在作为上市后药物警戒要求的一部分，评估拉司米地坦在日本偏头痛患者中的真实世界安全性与有效性。
本文发表于《Neurology and Therapy》，是一项围绕拉司米地坦（lasmiditan）在日本偏头痛患者中上市后应用情况开展的真实世界观察性研究。研究背景在于，偏头痛是常见的慢性致残性神经系统疾病，具有反复发作、中重度头痛、恶心、呕吐、畏光和畏声等临床特征，显著损害患者生活质量及日常功能。日本人群中偏头痛患病率较高，且女性更为常见，发病高峰集中于劳动年龄阶段，因此不仅造成个体健康损失，也带来明显社会负担。尽管临床上已存在曲坦类、对乙酰氨基酚及非甾体抗炎药（NSAIDs）等急性治疗手段，但仍有相当比例患者疗效不足；此外，曲坦类在伴有心血管疾病或存在相关风险的人群中使用受限，不良事件也会影响依从性。因此，开发并验证不引起血管收缩的新型急性治疗药物具有明确临床价值。
拉司米地坦属于ditan类药物，是高选择性5-HT
1F 受体激动剂，可作用于三叉神经系统，抑制神经过度活化并减少降钙素基因相关肽（CGRP）等神经递质释放，而不诱导血管收缩。既往全球3期研究及日本2期MONONOFU研究已证明其在偏头痛急性治疗中的疗效与安全性，但日本监管层面仍要求开展上市后药物警戒研究，以在常规医疗环境下进一步确认其安全性，尤其是中枢神经系统（CNS）相关不良事件，如头晕和嗜睡的真实发生情况。因此，本研究的核心目的，是在日本临床实践场景中评估拉司米地坦的真实世界安全性和有效性，并补充患者视角下的用药体验证据。
研究人员开展的是一项单臂、多中心、非干预性、前瞻性观察研究，共在日本53家医疗机构纳入550例新近接受拉司米地坦处方的患者，观察期最长12周。最终400例进入安全性分析集，328例进入有效性分析集。总体结果显示，拉司米地坦在日本真实世界使用中未发现新的安全性信号；最常见治疗期间出现的不良事件为头晕和嗜睡，多为短暂、可恢复事件，未见严重不良事件或死亡。有效性方面，对于基线为中度至重度的头痛，在首次给药后2 h，无痛率为21.5%，疼痛缓解率为53.9%；患者日常活动受损情况亦在给药后出现改善。上述结果提示，拉司米地坦在日本常规临床中具有可接受的安全性和一定临床获益，对无法耐受或不适合曲坦类治疗的人群具有现实意义。
研究所采用的关键技术方法主要包括：其一，基于日本53家医疗机构建立前瞻性上市后观察队列，纳入2022年6月至2024年9月新处方拉司米地坦的偏头痛患者；其二，联合电子病例报告表（eCRF）、电子数据采集系统（eDC）、电子日记（eDiary）及纸质问卷进行数据收集，并由临床医师对部分患者自报信息进行核实；其三，以不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、治疗期间出现的不良事件（TEAE）和药物不良反应（ADR）进行安全性评价；其四，以给药后2 h无痛率、疼痛缓解率、症状改善时间、头痛消失时间、日常功能恢复和满意度作为有效性指标；其五，采用描述性统计、Kaplan–Meier分析及分类资料检验进行结果呈现。
Patient Demographics
研究结果首先描述了患者基线特征。550例登记患者中，400例纳入安全性分析，328例纳入有效性分析。安全性分析集平均年龄40.5岁，女性占79.5%，与偏头痛高发于中青年女性的流行病学特征一致。患者平均偏头痛起病年龄为24.0岁，基线每月平均发作10.2次，中位数为8次。最常见诊断类型为无先兆偏头痛，其次为慢性偏头痛和典型先兆偏头痛，另有极少数脑干先兆偏头痛和偏瘫性偏头痛病例。研究同时纳入了部分伴脑心血管危险因素、共病和既往治疗史复杂的患者，体现了真实世界人群的异质性。入组前最常用急性治疗药物为曲坦类，观察期间仍有相当比例患者合并使用曲坦类或NSAIDs，提示本研究较好反映了临床常规处方情境。
Lasmiditan Treatment
关于用药模式，研究显示初始处方最常见剂量为50 mg，其次为100 mg，未见以200 mg作为起始剂量者。这一结果表明，虽然说明书通常推荐100 mg为标准起始剂量，但日本临床实践中医生更倾向于以较低剂量起始，反映出对CNS相关不良事件的谨慎态度。部分50 mg起始患者在后续处方中增加至100 mg，而100 mg减量至50 mg者较少。研究还发现，多数患者未获得第二次处方，且停药多发生于治疗早期。停药原因主要为不良事件和疗效不足，其中导致停药最常见的不良事件为头晕，其次为全身不适、嗜睡和恶心。这说明耐受性和早期治疗体验对持续用药具有重要影响。
Safety Analyses
安全性分析表明，在400例患者、1759次给药中，48.5%的患者至少发生1次AE，48.0%至少发生1次ADR；41.8%的患者至少发生1次TEAE，41.3%至少发生1次治疗期间出现的药物不良反应（TEADR）。全研究期间未见SAE、严重TEAE或死亡。因AE停用拉司米地坦者占7.3%。按给药次数分析，在1662次可评估给药中，16.4%伴随至少1次TEAE。最常见TEAE为头晕，其次为嗜睡。进一步时间分析显示，头晕和嗜睡总体上起病较快，但持续时间较短；按事件缓解时间计算，头晕和嗜睡的中位缓解时间分别为3 h和4 h。研究还观察到，随着重复给药增加，头晕发生频率呈下降趋势，提示患者可能在重复使用过程中出现一定适应。整体而言，真实世界中的安全性谱与既往日本临床试验及产品说明书基本一致，没有出现需要新增风险管理措施的信号。
Effectiveness Analyses
有效性分析纳入328例患者，共评估1345次接受拉司米地坦治疗的偏头痛发作。在头痛开始4 h内给药、且基线为中度至重度头痛的386次给药中，给药后2 h达到无痛的比例为21.5%，达到疼痛缓解的比例为53.9%。分剂量看，50 mg组2 h无痛率和疼痛缓解率分别为25.4%和56.3%，100 mg组分别为16.8%和51.6%。在首次治疗发作分析中，无痛率为21.2%，疼痛缓解率为50.5%。研究还通过时间累积分析显示，具有临床意义的头痛改善和头痛完全消失均随时间逐步增加，提示拉司米地坦在给药后24 h内可持续带来症状获益。
Improvement in daily activity impairment at 2 h post-administration of lasmiditan among patients categorized by baseline severity
除疼痛终点外，研究还关注了患者功能恢复。对于基线时日常活动受损严重或几乎不能活动的发作，在给药后2 h，工作或学习任务改善至“无问题”或“轻度受扰”的比例为45.9%，外出活动为39.3%，家务活动为38.5%。这一结果说明，拉司米地坦的临床价值不仅体现在头痛减轻，也体现在患者功能状态和日常生活能力的恢复。
Satisfaction with returning to daily life
在返回日常生活的满意度评价中，可获得数据的396次给药中，“满意”和“较满意”为最常见回答；若合并“非常满意”“满意”和“较满意”，总体正向满意度为57.6%。首次治疗发作的相应比例为43.5%。这一结果提示，随着重复用药经验积累，患者对治疗的整体主观评价呈改善趋势，支持拉司米地坦在真实世界中具有一定患者接受度。
Discussion
讨论部分指出，本研究为日本常规临床实践中拉司米地坦的应用提供了重要真实世界证据。研究人群较临床试验更为多样，包含慢性偏头痛及罕见亚型患者，也更接近实际就诊情境。研究结果提示，日本临床医生在剂量选择上总体较为谨慎，主要采用50 mg和100 mg，200 mg使用极少。安全性方面，头晕和嗜睡仍是核心关注事件，但多数为短暂、非严重事件，且重复用药后发生率下降，支持其总体风险可控。研究也强调，鉴于相关不良事件起病较快且可能影响警觉性，服药后至少8 h内避免驾驶或操作机械的用药指导仍具有临床重要性。有效性方面，真实世界中的2 h无痛率和疼痛缓解率低于既往严格控制的临床试验，作者认为这可能与纳入患者病情更复杂、给药时机不如试验严格、合并急性治疗药物使用等因素有关。但即便如此，拉司米地坦仍显示出对疼痛、功能恢复和生活质量改善的积极作用。
研究同时指出其局限性：单臂非随机设计决定了结果主要为描述性，不能作因果推断；部分数据来源于患者电子日记自报，可能存在信息偏倚；关键变量和疗效数据存在缺失，且未进行插补；部分亚组样本量较小，限制了比较解释力度。因此，研究结论应结合观察性研究特征谨慎理解。
研究结论部分可译为：本研究发现，在日本常规临床实践中的偏头痛患者中，拉司米地坦未显示新的安全性问题。其总体不良事件谱以头晕和嗜睡为主，与日本既往临床试验结果一致。尽管这些CNS相关不良事件有时会导致停药，但总体为短暂且非严重事件。真实世界数据表明，临床更倾向于使用50 mg和100 mg剂量，而有效性分析则总结了患者报告结局所反映的治疗获益。总体而言，本研究为拉司米地坦在日本的临床应用提供了真实世界证据。
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