不孕症临床定义为规律无保护性生活12个月及以上未实现临床妊娠。该病为多因素疾病，病因可分为男性因素、女性因素、双方共同因素及不明原因，其中男性与女性因素各占约30%–40%，共同因素约占20%，剩余为不明原因不孕。这种均衡的病因分布凸显了在不孕评估中同时对夫妇双方进行评价的重要性。传统女性不孕分析可涉及排卵障碍、卵母细胞成熟异常、受精能力下降，以及受精卵植入前发育潜能不足、着床失败与胎儿正常生长受限等问题。男性不育常与精液质量下降相关，包括精子计数减少甚至射精液中完全无精子，以及因精子发生受损或附属生殖腺体功能障碍导致的精子功能与形态异常。上述表现可由遗传性或获得性病因引起，同时也与不孕诊疗领域的最新进展未能充分整合至临床评估有关。在此背景下，图像分析、基因分析与基于电子健康记录的数据整合这三项互补技术支柱在不孕评估与管理中发挥关键作用，可实现生殖健康状况的全面评价。本综述批判性审视并综合了生殖健康领域中基于多模态与数据驱动方法的不孕诊断证据，讨论了当前诊断路径、个体化医疗、预防策略、新兴技术进步及其更广泛的公共卫生意义。
1 引言
世界卫生组织将不孕症定义为规律无保护性生活12个月后未获得临床妊娠。该疾病在心理、经济与人口层面的影响使其成为备受关注的公共卫生问题。约六分之一的夫妇受不孕困扰，其中半数的病例存在部分或完全的男性因素参与。男女生物学差异影响不孕的发生机制与临床评估路径：女性生育力主要受卵巢储备与年龄相关的卵母细胞质量下降影响，男性不育则更多与精子质量受损、内分泌失衡及环境因素相关，因此需要针对性别差异制定特异性诊疗策略。尽管男性因素贡献显著，但在临床实践中常被低估或评估不充分。目前男性因素诊断仍以精液检查为金标准，但该方法存在局限性，新的评价指标正在逐步完善。现有证据表明男性不育状态与肿瘤、代谢、心血管及自身免疫疾病的发生风险升高相关，且近几十年全球男性精子参数呈显著下降趋势，提示男性不育是重要的全球性健康问题但研究仍显不足。对不孕夫妇进行全面评估的核心目标是识别潜在病因、治疗可逆性因素、判断辅助生殖技术（Assisted Reproductive Techniques, ART）适用性，并对不可逆因素提供咨询。在此过程中，电子健康记录可整合临床、影像与遗传数据，支撑精准不孕诊疗决策。
1.1 病因学
不孕症的病因可根据一般病因学进行分类，但由于漏报、文化因素与地区差异，现有数据多为近似估计。常见病因包括：内分泌因素，如普拉德-威利综合征、家族性小脑性共济失调、铁过载综合征、先天性促性腺激素释放激素（Gonadotropin Hormone, GnRH）缺乏（卡尔曼综合征）、甲状腺功能亢进、颅内放疗、头部创伤及睾酮补充治疗；特发性因素，即男性精液检测结果正常但仍存在不明原因不孕，占比约10%–20%；遗传因素，涵盖CFTR基因突变、原发性纤毛运动障碍、克氏综合征、卡尔曼综合征、支持细胞仅见综合征、杨氏综合征、Kal-1、Kal-2、GnRH1/GNRHR、卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone, FSH）、成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor, FGF）、黄体生成素（Luteinizing Hormone, LH）、前动力蛋白2/受体（PROK2/PROK2R）基因缺陷、Y染色体微缺失、染色体异常、gr/gr缺失、雄激素受体（Androgen Receptor, AR）突变及其他染色体异常；泌尿生殖系统先天畸形，如多囊卵巢、隐睾、输精管缺如或梗阻、射精管异常；后天性泌尿生殖系统异常，如附睾炎、精索静脉曲张、逆行射精、双侧睾丸切除、射精管口梗阻或结扎、双侧输精管梗阻，以及淋巴性垂体炎、血色病、结节病、结核、真菌感染等免疫相关病因；生殖道感染，包括前列腺炎与前列腺精囊炎并存、衣原体、梅毒、结核与淋球菌感染；性功能障碍，如早泄、射精障碍、性生活频率过低与勃起功能障碍；雄激素过量，可由鞍区占位、垂体大腺瘤、颅咽管瘤及其手术或放疗、睾丸肿瘤或肾上腺肿瘤引起；GnRH抑制因素，如大麻、阿片类药物、精神类药物、睾酮或雄激素补充剂、前列腺癌治疗药物（GnRH激动剂与拮抗剂）、长期糖皮质激素治疗、烷化剂、抗雄激素药物、酮康唑与西咪替丁；环境毒素暴露，如杀菌剂、杀虫剂、吸烟与过量饮酒；男性特异性生物学易感性，包括氧化应激、激素失衡及影响精子发生的遗传异常；女性特异性生物学因素，主要与卵巢衰老、激素调节紊乱及随年龄增长而下降的卵母细胞质量相关。
2 生殖保健中的精准医疗
精准医疗始于对患者个体遗传、表观遗传、转录组与代谢组信息的深入分析，以指导生殖治疗选择，因为已有证据表明男女对某些生殖药物的反应及所需剂量存在显著差异。该理念主张根据患者具体需求定制不孕治疗方案，而非采用标准化模式。虽然目前尚无法完全掌握每位患者的分子图谱，但精准医疗已在逐步推进。本研究回顾了该类行动当前的实施机遇及阻碍临床与分子研究进一步发展的主要障碍。
2.1 个体化医疗的理念基础
个体化医疗又称精准医疗，其核心前提是每位患者在代谢、分子与环境接触层面均具有独特性。基于这些细微差异定制诊断与治疗策略是实现精准生殖保健的关键。尽管早期有学者质疑在人类生殖健康领域应用精准医疗的可行性，但近期研究成果已为该目标在中长期内的实现提供了可行路径，即便在没有完整分子图谱的情况下，也可依托现有医学与生物学信息开展工作。
2.2 可达成的目标
即使缺乏完整的分子记录，不孕诊疗中仍可纳入个体化治疗的要素。全面病史采集应作为基础，包括男性体格检查、女性盆腔超声扫描，并以激素评估作为主要研究工具，同时综合考虑夫妇双方的年龄、既往病史、个人健康状况与共病情况。
2.3 不孕管理的定制化策略
性别特异性的生物学差异要求个体化治疗方案。女性治疗计划通常聚焦于卵巢储备与年龄，男性策略则强调精子DNA完整性与内分泌评估。个体化不孕保健应包括相互衔接的步骤：个性化策略制定、预防措施、诊断、治疗及治疗后随访。
2.3.1 定制化路径
对于不孕夫妇的最佳行动方案需依据具体病情确定。对于年轻且不孕时间较短的夫妇，初始可采用“观察等待”策略以减少不必要的诊断支出。若不孕持续，尤其在高龄女性、精子异常且有相关个人或家族史及不良生活方式的男性中，则需积极干预。初步评估应包括详细病史、体格检查与男方精液分析，每例均应包含睾丸超声、内分泌评估与精液微生物学检查。若存在异常或存在特定不孕风险因素，则应推荐第一步分析。在此基础上，结合临床导向与既往检查结果，开展基因检测、组织学/睾丸细胞学检查及精子DNA完整性检测。女性患者诊断的第一步应为阴道超声与常规激素检测，有子宫内膜息肉史或宫腔操作史（如刮宫、流产）的患者可能需额外行宫腔镜检查。
2.3.2 定制化安全方案
若任一方基线检查显示异常，可考虑个体化预防措施，综合评估所有可能损害卵巢与睾丸功能的已知风险后制定方案。首先排查所有已明确的生殖功能障碍病因，包括遗传、基因表达改变、生活习惯（吸烟、酗酒、药物滥用）、职业有害物暴露、高水平运动员的类固醇与激素使用，以及胰岛素抵抗、甲状腺疾病等共病。多数此类问题可通过药物与行为干预治愈。表观遗传因素对睾丸与卵巢功能的影响更难检测，氧化应激对精子、卵子及相关性腺细胞的损伤是常见的隐匿性影响因素，因此口服抗氧化治疗在疾病预防与治疗中的应用日益广泛，但需注意过度抗氧化可能导致还原应激，进而损害机体其他生理过程。
2.3.3 定制化医学评估
个体化诊断本质上是预防行动选择流程的延伸。遗传与表观遗传变量在早期胚胎死亡中的作用已被广泛分析，但现有证据表明不孕是多因素共同作用的结果，单一因素并不具有决定性。尽管仍存在高度个体化且尚未完全明确的问题，胚胎仍可能保留发育潜能，因此通常不主张仅因检测到少量缺陷就拒绝使用某一胚胎。
2.3.4 定制化医疗照护
制定个体化治疗方案需完成两项关键决策：治疗紧迫性与具体方案。这些决策必须基于对每对夫妇具体状况的全面评估，范围可从简单的观察等待、相对温和的药物干预，到复杂的辅助生殖技术。对于不孕时间较短的年轻夫妇，观察等待可能是首选方案；若无自发改善，可在临床与实验室监测下用药，帮助患者将性生活与胚胎着床窗同步，以提升子宫接受胚胎的能力。若仍未成功，则可升级为人工授精（Artificial Insemination, AI）、体外受精（In Vitro Fertilization, IVF）或卵胞浆内单精子注射（Intracytoplasmic Sperm Injection, ICSI）。需注意更高级别的治疗方式会给夫妇或社会保障体系带来更大的经济负担，因此最终方案调整应基于夫妇的整体状态。
2.4 治疗方法选择
对于轻中度精子异常的男性，通常采用常规ICSI；而对于严重畸精子症或高精子DNA碎片率的病例，应选择形态学选择的卵胞浆内单精子注射（Intracytoplasmic Morphologically Sperm Injection, IMSI）。根据精子DNA损伤程度，可联合应用口服抗氧化治疗、ICSI、生理性ICSI（Physiologic ICSI, PICSI）、IMSI、睾丸活检取精后ICSI（Testicular Sperm Extraction followed by ICSI, TESE-ICSI）等不同层级的治疗方案。对于极重度少弱畸精子症或无精子症男性，TESE-ICSI是指征之一。若精液异常由已知病因（如激素失衡或精索静脉曲张）引起，应在采用复杂昂贵操作前先行纠正原发病。对于接近或超过40岁且希望通过卵巢穿刺获取更多优质卵母细胞的女性，可在促排卵过程中使用生长激素。若女性存在子宫内膜发育不良或多囊卵巢疾病导致卵母细胞与子宫内膜质量下降，也应接受相应治疗。所有调整均需综合考量男女双方的具体情况，包括卵巢储备、患者年龄、个人与疾病史、既往治疗结果，以及在可获得情况下的遗传与表观遗传数据。抗氧化药物的选择、疗程与剂量均需个体化。此外，针对高龄产妇这一日益重要的不孕原因，还可考虑细胞核移植或卵胞浆注射等细胞质操作技术以恢复卵母细胞活力，相关动物实验已取得积极结果，值得进一步研究。
2.5 选定治疗方案的调整
除前述方案外，还可根据具体情况调整治疗细节，例如针对高龄女性的卵母细胞能量代谢保护、针对反复种植失败的子宫内膜容受性改善等，均需基于全面评估制定个体化策略。
2.6 个体化医疗转化的关键挑战
个体化医疗通过基于激素、遗传与临床特征的定制化策略改善了不孕结局，但高昂的成本、基础设施要求与专业人才短缺限制了其推广。此外，在资源有限的环境中，个体化不孕诊疗的成本效益与可扩展性仍缺乏足够证据支持。从公共卫生角度看，要实现其在常规实践中的成功转化，需要卫生系统的充分准备与公平可及策略，以避免加剧现有的医疗不平等。
2.7 个体化不孕保健的实施挑战
主要挑战包括：成本障碍，个体化诊疗常需高级诊断、基因检测与重复监测，显著增加费用并限制可及性；基础设施限制，实施需整合实验室系统、影像设施与数字健康基础设施，而这些并非普遍可用；临床医生培训，成功应用依赖于临床医生对基因组数据解读、人工智能工具与多学科决策的熟悉程度。
3 男女不孕评估
初步诊断应包含详细病史、体格检查、激素分析与影像学检查，以识别潜在病因。男性评估中，精液分析与精子DNA检测是核心工具，因为男性生育力会随年龄与环境因素逐渐下降。女性评估中，由于卵巢储备随年龄急剧下降，早期卵巢储备评估至关重要。
3.1 健康记录与生理标志物评估
病史采集应聚焦于可能影响生育的潜在风险因素与行为，包括不孕持续时间、夫妇双方年龄、女方妇科因素、可能影响下丘脑-垂体-性腺轴的药物、隐睾史、生殖器官或射精相关疾病、性生活频率、吸烟与饮酒史、生殖器手术史及青春期发育相关疾病。
3.2 影像学评估
影像学是明确不孕病因的首选方法，可发现先天畸形与阻碍精子运输的疾病，部分可经手术矫正。子宫肌瘤、盆腔或附件包块、子宫腺肌症、宫腔息肉、先天畸形、多囊卵巢等疾病均可通过影像学更好地诊断，并指导助孕策略。常用影像学手段包括侵入性检查、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）与超声检查（Ultrasonography, US）。
3.3 基因分析
基因筛查可识别可能传递给后代的隐性遗传病。特定的遗传疾病可影响两性生育力，通常由DNA改变引起，可来自亲代任一方。明确病因后，医生将讨论治疗方案，不同个体的治疗选择存在差异。例如部分激素水平低下者可通过激素平衡或补充治疗成功受孕，卡尔曼综合征即为此类情况。
4 男女不孕健康记录评估
准确识别潜在生殖问题对于最大化ART效率与个体化决策至关重要。临床评估主要包括精液分析、性交后试验（Post Coital Test, PCT）、子宫排卵评估、输卵管评估与腹腔镜五项。初始基础检查通常包括月经周期中期孕酮水平检测、输卵管通畅性评估与精液分析。然而目前对于不孕检测核心组件的适用性仍存在争议，且有迹象表明欧洲国家并未完全遵循现行世界卫生组织指南。
4.1 精液分析
人类“正常”精子的比例低于许多其他物种，且可育与不育男性的精液参数存在大量重叠。尽管详细的精液分析可识别无精子症或球形精子症等严重男性不育问题，但对于中度活动精子样本的预后预测可靠性较低。精液分析主要关注精子形态、活力与浓度，大规模研究中尚无单一精液参数被证实可单独诊断不孕。复杂预测模型虽整合了精液研究结果以提升价值，但因置信区间过宽，对其结果的确定性需持谨慎态度。世界卫生组织与欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society for Human Reproduction and Embryology, ESHRE）均发布了精液分析方法，但多数实验室并未严格遵循其建议，缺乏标准化操作流程与培训体系，导致精液分析结果存在不可预测性，其诊断与预后效用受到质疑。尽管如此，精液分析仍是评估男性生育力的常用工具，其结果可指导治疗方案选择，影响期待管理、IVF、ICSI或宫内人工授精的决策。提高精液分析的实验室准确性与标准化水平是提升其预后价值的关键，同时需要高质量数据以确定治疗结局的预后阈值。精子功能检测虽比常规精液分析更具预测潜力，但在应用于日常临床实践前仍需严格验证。
4.2 性交后评估
宫颈细胞学检查可检测抗精子抗体、精子与宫颈黏液的相互作用及宫颈黏液的数量与质量。该检查于排卵期前及性交后8–12小时进行，通过显微镜评估取出的宫颈管内黏液。若超过一半的高倍镜视野（×400放大）中最多可见一个前向运动精子，则判定PCT结果为阳性。PCT对于不孕时间少于三年且无明确女性因素的夫妇有一定预测价值，但研究显示不孕时长与精液分析可预测50%不孕夫妇的PCT结果，且PCT结果存在显著的观察者间与观察者内变异，因此在ART广泛应用背景下，不建议将其作为常规检查。
4.3 子宫与输卵管评估
在开始ART前评估子宫与输卵管形态至关重要。常用可视化方法包括腹腔镜、超声造影（Sonohysterography, SIS）、子宫输卵管造影（Hysterosalpingo Graphy, HSG）、经阴道超声（Transvaginal Ultrasonography, TVS）与MRI。约14%需专科治疗的不孕夫妇病因是输卵管阻塞。沙眼衣原体IgG血清学检测可作为有用的初筛工具，可靠区分输卵管疾病低风险与高风险人群：低风险人群可行HSG以排除输卵管疾病并获得油剂造影剂通液机会；衣原体血清学阳性或HSG提示双侧输卵管阻塞的人群则适合行腹腔镜下美蓝通液检查。输卵管积水会降低IVF后的临床妊娠率与活产率，术前切除积水输卵管可显著提升妊娠结局。子宫内膜异位囊肿的最佳处理方式尚不明确，现有证据提示腹腔镜卵巢囊肿切除术后可能对促性腺激素反应下降，因此仅在药物治疗失败、囊肿较大或需排除恶变时考虑手术。宫腔镜是发现宫腔病变的最佳方法，但超声技术正逐步替代部分侵入性筛查，晚卵泡期TVS可检测子宫肌瘤、息肉、粘连与苗勒管畸形等宫腔异常，SIS与宫腔镜在评估子宫内膜与宫腔病变方面优于常规TVS。对于复杂苗勒管畸形，可辅以MRI评估。子宫肌瘤是最常见的女性生殖系统良性肿瘤，约五分之一的30岁以上女性受其影响，但仅黏膜下肌瘤被证实会降低ART种植率与妊娠结局，且切除黏膜下肌瘤可提高妊娠成功率；肌壁间肌瘤是否需术前切除尚无明确获益证据。宫腔镜检出子宫内膜息肉在不孕女性中的比例为16%–27%，息肉切除术可显著提高自然妊娠率与IVF妊娠率，尤其对于输卵管开口处息肉的切除获益更为明确。
4.4 生育潜能评估
生殖技术中通过卵巢刺激促进多个卵泡发育以获取多枚卵母细胞，而卵巢储备是决定促性腺激素反应与IVF成功与否的核心因素，反映了卵巢中剩余原始静止卵泡的数量与质量。在任何时间点，卵巢储备表现为可被外源性FSH刺激生长的窦卵泡数量。尽管实际年龄是卵巢储备的主要决定因素，但卵巢衰老的速度存在显著的个体差异，因此精确的卵巢储备检测可为ART治疗的卵母细胞获取数量与妊娠维持提供个体化预测。卵巢储备测试通常包括血清FSH水平检测与经阴道超声窦卵泡计数（Antral Follicle Counts, AFCs），其中AFC是预测卵巢反应的最佳单一指标，与获卵数及ART成功率密切相关。血清抗缪勒管激素（Anti-Müllerian Hormone, AMH）水平虽未在临床常规评估中普及，但可有效识别严重卵巢低反应风险人群。个体间生殖衰老的差异表明，卵巢储备评估有助于发现月经周期规律但卵巢反应与预期年龄不符的患者，从而指导临床制定更合适的治疗计划，包括尽早启动治疗或避免无效尝试。尽管AMH的应用仍需更多研究，但现有卵巢储备检测尚不能可靠预测IVF后的临床妊娠与活产结局，准确的卵巢储备评估仍需依赖实际的卵巢刺激周期反应。
5 用于男女不孕检测的图像分析
影像学的主要功能是明确不孕根源并将其分类为器质性或非器质性，同时可指导辅助生殖操作，如为IVF或ICSI获取附睾或睾丸精子。常用影像学手段包括超声、MRI及静脉造影、输精管造影等侵入性方法。
5.1 女性评估
5.1.1 超声检查：超声是一种非侵入性技术，可帮助理解卵巢囊肿、子宫肌瘤等诊断问题，通常通过经阴道途径实施，可识别卵巢囊肿与子宫形态异常。
5.1.2 激素实验室检查：通过在月经周期不同时间点采血测定女性激素水平，评估卵母细胞成熟与排卵所需的激素稳态，以及大脑向卵巢传递信号的功能。通常在月经周期第3天检测FSH水平，同时可检测雌二醇与AMH。
5.1.3 卵巢储备测试：通过超声或血液检测评估卵巢中剩余的卵母细胞数量，推荐用于高龄（35岁以上）、有早绝经家族史、既往生殖手术史、单侧卵巢、既往促性腺激素卵巢刺激史或接受过化疗等有毒化学物质暴露的高危女性。
5.1.4 机器人手术（腹腔镜）：通过脐部小切口置入摄像头与微型手术器械，可评估与治疗子宫内膜异位症，切除囊肿、瘢痕组织、子宫肌瘤与卵巢囊肿。
5.1.5 超声造影（Sonohysterogram）：向宫腔注入生理盐水后行经阴道超声，可清晰显示宫腔结构，用于诊断子宫肌瘤、息肉与其他异常增生。
5.1.6 子宫输卵管造影：通过宫颈置入含碘导管，在X线下显示子宫与输卵管结构，可发现子宫形态异常、息肉、肌瘤或输卵管与宫腔梗阻。
5.1.7 宫腔镜检查：通过将微型摄像头置入宫颈，可微创检查与诊断子宫息肉与肌瘤，并能修复肌瘤、息肉、子宫纵隔与宫腔粘连等缺陷。
5.2 男性评估
5.2.1 超声检查：阴囊超声是评估男性不育的首选方法，因其无创、安全且经济。标准评估包括睾丸体积测量、彩色多普勒血流成像、睾丸纵切与横切声像图，可发现睾丸及周围组织异常与远端生殖道梗阻征象。正常成人睾丸呈椭圆形，均匀低回声，面积约3 cm（前后径）×2–4 cm（横径）×3–5 cm（长径），体积为12.5–19 cc。
5.2.2 磁共振成像：MRI在评估远端生殖道方面优于传统侵入性输精管造影与经直肠超声，能够多角度成像并具备优异的软组织对比度，可清晰显示精囊、射精管与前列腺等结构，已基本取代输精管造影成为评估远端生殖道与男性不育的最佳方法。
5.2.3 计算机断层扫描：因软组织分辨率较差，CT在不孕评估中应用较少，主要用于评估生殖道结石与钙化梗阻。
5.2.4 血管造影：该操作包括导管填充、自由溢出与逆行对比剂注入膀胱以确定通畅性，可在盲法或超声引导下进行，但目前已被超声、MRI等微创方法基本取代。
5.2.5 梗阻因素：生殖道任何部位（输精管、附睾、射精管、精囊或尿道）均可发生梗阻。超声可更精确确定梗阻来源与程度，为显微外科手术（如输精管附睾吻合术与输精管吻合术，术后妊娠阻断成功率为20%–40%）提供规划依据。对于远端生殖道梗阻，还可采用超声引导下前列腺囊肿抽吸与经直肠超声引导下经尿道射精管切开术等微创治疗。
5.3 影像学方法的批判性比较
尽管MRI具备更好的软组织表征能力与复杂解剖异常显示优势，但超声因成本低、可及性高与实时评估能力，仍是不孕评估的首选影像学方法。MRI并非总能负担或获取，而超声结果高度依赖操作者技能，可能影响可靠性。尽管技术进步，针对不同不孕病例选择影像学方法的明确标准仍显不足，未来研究应引入人工智能辅助图像解读以降低操作者依赖性、提升诊断精度与一致性。
5.4 影像学模式的批判性比较
在成本效益方面，超声因低成本、实时评估与高可及性成为首选；MRI虽软组织表征能力优越，但因成本高与可及性有限，通常仅用于复杂或疑难病例。在可及性方面，超声在基层与中低收入环境中通常是唯一可行选择，而MRI多限于三级医疗机构。循证选择方面，临床指南通常推荐超声作为初始诊断工具，仅当超声结果不明确或怀疑远端生殖道梗阻时才考虑MRI或侵入性方法。
6 两性遗传异常导致的不孕
6.1 女性不孕的遗传异常
特纳综合征：女性出生时X染色体异常或部分缺失，导致卵巢发育受损。脆性X前突变：X染色体FMR1基因变异，导致卵巢储备下降与生育力降低。卡尔曼综合征：多种基因突变导致GnRH分泌 不 足 ， 引 起
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