Ayulite与维生素E在非酒精性脂肪性肝病患者中疗效与安全性比较的前瞻性、随机、对照、开放标签、终点评估盲法临床研究

摘要：

目的
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率正在全球范围内上升，包括印度和美国。目前，维生素E和吡格列酮（pioglitazone）是仅有的被推荐药物治疗方案。研究人员旨在研究Ayulite在非酒精性脂肪性肝病患者中的安全性和有效性。Ayulite为一种多草本胶囊制剂，含11种草药组合，并与维生素E进行比较。

方法
本研究为一项前瞻性、随机、开放标签、终点评估盲法（PROBE）对照临床研究，比较Ayulite与维生素E补充剂在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中的疗效与安全性。采用超声检查（USG）对脂肪肝进行分级，采用振动控制瞬时弹性成像（VCTE）同时评估肝脂肪变性和肝纤维化。

结果
共随机分配67例患者［Ayulite组n = 33，维生素E组n = 34］，其中61例患者纳入最终分析。Ayulite组和维生素E组患者的平均年龄分别为43.69 ± 9.89岁和44.62 ± 10.42岁，两组在人口学特征方面无其他统计学差异。经90 d治疗后，Ayulite组29例中有4例完全恢复［1级脂肪肝3例，2级脂肪肝1例］，维生素E组32例中有7例完全恢复［1级脂肪肝4例，2级脂肪肝3例］，两组间差异无统计学意义。受控衰减参数（CAP）在Ayulite组升高（p 0.002），肝硬度测量值（LSM）在两组均降低；Ayulite组与维生素E组比较，LSM差异无统计学意义（p NS）。Ayulite组记录8例不良事件，维生素E组记录10例不良事件。

结论
Ayulite的疗效和安全性与维生素E相当，这使其成为1级和2级脂肪肝患者管理中的一种潜在草本治疗选择。

该论文发表于《Journal of Ayurveda and Integrative Medicine》，研究聚焦于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的药物干预选择。NAFLD是以肝脏脂肪过度沉积为特征的慢性肝病谱系，患病负担在全球持续增加，在印度和美国等国家尤为突出。根据文中介绍，NAFLD可进一步分为单纯性非酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者在持续进展后可导致高级别纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。由于NAFLD常与肥胖、2型糖尿病（T2DM，2型糖尿病）、胰岛素抵抗和血脂异常并存，其临床管理不仅涉及肝脏本身，也与代谢综合征密切相关。当前治疗仍以饮食控制、减重和运动干预为基础，而药物治疗选择有限。文中指出，在需要药物干预的患者中，指南推荐方案主要集中于维生素E和吡格列酮，因此开发安全、可耐受且具有潜在肝保护作用的新型治疗手段具有现实意义。

在此背景下，研究人员开展了一项前瞻性、随机、对照、开放标签、终点评估盲法（PROBE，prospective randomized open-label blinded end point）临床研究，评估Ayulite在NAFLD患者中的疗效与安全性，并以维生素E作为阳性对照。Ayulite为一种注册的阿育吠陀专有药物，由11种草本成分构成，定位为护肝制剂。该研究的核心目的，是明确Ayulite对1级和2级脂肪肝患者的肝脂肪变性与肝纤维化改善效果，并比较其与维生素E的异同。研究结果表明，Ayulite在超声评估的脂肪肝改善、振动控制瞬时弹性成像（VCTE，vibration-controlled transient elastography）评估的肝纤维化改善以及整体安全性方面，与维生素E总体相当。研究的意义在于，为NAFLD尤其是1级和2级脂肪肝患者提供了一种潜在的草本干预选择，也为阿育吠陀复方在代谢相关肝病中的临床评价提供了随机对照证据。

本研究主要采用以下方法：研究于2021年6月至2022年1月在两个中心开展，纳入20～60岁、经超声诊断为1级或2级NAFLD的受试者，排除活动性黄疸、肝炎、失控糖尿病、慢性酒精中毒、胆道梗阻、肝硬化、恶性肿瘤及可致肝脂肪变性的药物使用者。受试者按1∶1随机分配至Ayulite组或维生素E组，治疗90 d。主要结局为脂肪肝分级及VCTE指标变化，采用超声检查（USG）评估脂肪肝分级，采用VCTE评估肝硬度测量值（LSM）和受控衰减参数（CAP）；次要结局包括肝功能、血脂、HbA1c、空腹胰岛素、空腹血糖、HOMA-IR、体重、体重指数（BMI）及安全性。所有结局由对分组不知情的评估者判定。

以下为论文结果部分的分项解读。

3.1. Participant flow
研究共筛查85例患者，17例不符合纳入标准，1例退出，最终67例完成随机分组，其中Ayulite组33例、维生素E组34例。研究期间共6例脱落，Ayulite组4例，维生素E组2例，最终纳入符合方案集分析者为Ayulite组29例、维生素E组32例。这一部分说明研究完成了基本的随机分配与随访流程，但样本量相对有限。

3.2. Baseline demographic and clinical characteristics of patients
两组基线人口学及临床特征总体均衡。Ayulite组平均年龄为43.69 ± 9.89岁，维生素E组为44.62 ± 10.42岁；体重分别为75.65 ± 13.54 kg和76.56 ± 15.19 kg；BMI分别为31.64 ± 7.04 kg/m²和31.43 ± 7.16 kg/m²。两组性别构成、合并症分布亦无显著差异。多数受试者属于肥胖人群，且相当比例合并T2DM、高血压、甲状腺功能减退、高脂血症等，这与NAFLD的代谢性背景一致。基线均衡提示后续组间比较具有可比性。

3.3. Assessment of effect on liver fat
肝脂肪变性通过USG与VCTE的CAP指标进行评价。USG结果显示，90 d后Ayulite组有4/29例完全恢复，其中1级脂肪肝3例、2级脂肪肝1例；维生素E组有7/32例完全恢复，其中1级脂肪肝4例、2级脂肪肝3例。两组在研究结束时脂肪肝恢复比例差异无统计学意义，提示Ayulite在超声评估下的疗效与维生素E可比。
然而，VCTE所示CAP变化呈现不同趋势：Ayulite组CAP较基线显著升高，而维生素E组CAP较基线呈非显著下降，且组间比较显示维生素E组CAP下降优于Ayulite组。这说明若以CAP反映肝脂肪含量变化，则维生素E在90 d内的改善表现更为有利。论文据此提示，不同评估工具对肝脂肪变性的反映并不完全一致。

3.4. Assessment of effect on liver fibrosis
肝纤维化采用VCTE获得的LSM进行评估。结果显示，Ayulite组和维生素E组治疗后LSM均较基线显著下降，提示两种干预均可在90 d内改善肝脏硬度指标，反映对肝纤维化具有积极影响。组间比较未见显著差异，说明Ayulite在降低LSM方面与维生素E具有相近效果。该结果是研究支持Ayulite有效性的关键依据之一。

3.5. Effect on other parameters
在肝功能、血脂、糖代谢和体格指标方面，两组大多数参数的组内及组间变化均未见显著差异。例外情况包括：Ayulite组天门冬氨酸氨基转移酶（AST）较基线显著下降；两组高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）均较基线显著升高。与此同时，糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素、胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR）、体重和BMI在两组中均呈非显著下降。研究文本指出，这些代谢指标的轻度改善可能与每次随访均给予饮食和运动指导有关。总体而言，Ayulite未显示出对多数代谢和生化指标的额外显著优势，但至少未劣于维生素E。

3.6. Safety and tolerability of Ayulite
安全性方面，Ayulite组报告8例不良事件，维生素E组报告10例不良事件，涉及出汗增多、胃痛、呕吐、足跟痛、干咳、发热、咽痛、感冒、乏力、良性阵发性位置性眩晕、腹泻、便秘、头痛和全身痛等。研究未发现与治疗相关的严重安全性信号。血压、肌酐、红细胞、白细胞及血小板等安全指标在组内和组间均无显著差异，表明在试验剂量和90 d观察期内，Ayulite具有良好的耐受性和安全性。

讨论部分围绕NAFLD的肥胖相关背景、Ayulite组方依据及研究发现的临床解释展开。研究人员指出，受试者基线BMI均值约31 kg/m²，提示研究人群具有明显肥胖特征，与NAFLD的流行病学特征一致。就USG评估结果而言，Ayulite使13.8%的患者脂肪肝完全消失，数值上与维生素E的21.9%接近。论文进一步回顾了Ayulite中若干成分既往在临床或前临床研究中的抗脂肪变性和抗纤维化证据，例如Tephrosia purpurea、Phyllanthus niruri、Glycyrrhiza glabra、Andrographis paniculata、Tecomella undulata、Eclipta alba和Tinospora cordifolia等，为复方设计提供了文献基础。
在VCTE评价中，Ayulite可显著降低LSM，提示可能有助于改善纤维化；但在CAP指标上未体现出与维生素E相同方向的改善，因此其对肝脂肪沉积的影响仍需结合不同检测手段谨慎理解。讨论还指出，Ayulite耐受性良好，未见治疗相关不良事件，且实验室及生命体征指标总体稳定。研究的优势在于采用随机对照设计，并使用VCTE这一无创工具评估纤维化；局限性则包括样本量较小、观察时间较短、未针对T2DM、高血压、甲状腺功能减退和高脂血症等合并症进行亚组分析，也未对详细饮食与身体活动状态进行结局校正。因此，作者认为仍需更大样本、较长疗程的进一步研究。

研究结论翻译如下：
Ayulite按每次2粒、每日2次、连续90 d给药，在1级和2级脂肪肝的NAFLD患者中显示出安全且有效的治疗作用，其疗效与每日400 mg维生素E相当。Ayulite胶囊可被推荐为NAFLD管理中的一种安全有效药物，可作为维生素E之外的干预选择。