自发达成者、应答者和无应答者：与早产儿支气管肺发育不良自然病程相契合的治疗策略 综述：Spontaneous Achievers, Responders and Non-Responders: Aligning Treatment With the Natural History of Bronchopulmonary Dysplasia in Preterm Infants

**目的**：探讨早期肺部表型（pulmonary phenotype）如何影响支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）的治疗反应及试验结果的解读。

**方法**：采用叙述性综述方法，分析极早产儿早期呼吸模式的发表文献，及其与治疗反应的关系，以产后糖皮质激素（postnatal corticosteroids）的已发表临床试验作为主要范例。

**结果**：BPD目前以36周矫正胎龄（postmenstrual age）时的治疗需求进行定义，这反映的是临床实践而非 underlying disease biology。然而，临床表型的分化在此之前的数周即已显现。部分婴儿仅通过支持性护理即可稳定（自发达成者，spontaneous achievers），而另一些婴儿则出现持续性肺疾病（emerging BPD），其对治疗的反应各不相同。当在广泛早期人群中应用治疗时，自发达成者的存在会稀释表面的治疗效果；随着产后日龄增加，人群逐渐向持续性肺疾病富集，此时治疗效果变得更为显著且一致。产后糖皮质激素临床试验的结果即符合此模式。

**结论**：因此，在BPD风险婴儿中，疾病修饰治疗（disease-modifying therapy）的效果既反映干预措施本身的作用，也反映人群风险与队列表型之间的交互作用；当治疗策略与试验设计和早期临床表型相契合时，这种效应才能得到最佳理解。

**1 引言**

支气管肺发育不良（BPD）是极早产儿常见的并发症，对终生肺健康具有深远影响。尽管医疗水平不断进步，BPD的发病率并未下降，尤其在胎龄更小的婴儿中更是如此。目前BPD以36周矫正胎龄时的治疗需求进行定义，这反映的是临床操作实践而非 underlying disease biology。然而，临床差异的出现远早于这一诊断时点。在出生后最初数周内，婴儿的呼吸表型即出现分化：部分婴儿仅通过支持性护理即可稳定（自发达成者），而另一些则出现持续性肺疾病（emerging BPD）。这种分化与肺病理改变一致，且早于现行诊断标准数周之久。本综述旨在探讨早期临床表型如何决定治疗反应，以及这种反应如何反过来影响临床实践与试验结局。

**1.1 早期临床表型**

早产儿肺疾病的早期描述强调氧中毒（oxygen toxicity）和机械通气相关损伤的作用。Wilson与Mikity最初描述了以呼吸急促（tachypnoea）、影像学改变和肺动脉高压（pulmonary hypertension）为特征的综合征，其病死率高，与 prolonged oxygen exposure 相关。Northway将BPD定义为机械通气和高浓度吸入氧的临床病理后果。随着产前糖皮质激素（antenatal corticosteroids, AN steroid）和肺表面活性物质（surfactant）的应用改善了更低胎龄婴儿的存活，BPD的临床表型再次发生演变。Jobe描述了一种新型BPD，其特征为肺泡化障碍（impaired alveolarisation）和肺血管发育异常，源于肺发育关键窗口期的损伤。这一演变标志着BPD从原始定义的重大转变。尽管临床表型已发生变化，分类仍将诊断时点后置于疾病进程，使诊断与 underlying disease biology 脱节。

与BPD较晚的临床诊断相比，个体肺表型的分化在较早阶段即已显现。极早产儿的呼吸病程在出生后最初两周即可分为两种模式。许多婴儿仅通过支持性护理即可稳定并恢复，无需疾病修饰干预（自发达成者）。另一些婴儿则在出生后早期即出现持续性肺疾病。在这一群体中，治疗反应存在变异：部分婴儿对干预有反应（应答者），而另一些则持续不稳定，表现为持续氧需求、通气依赖或初始改善后的病情恶化（无应答者）。该无应答者群体逐渐成为最突出的亚群，构成了后来达到BPD诊断标准的大多数婴儿。这种表型分化的生物学基础在于肺持续性炎症，这种炎症常由产前信号启动，并因产后治疗而放大，在生后第一周之后仍存在于发育不成熟的肺中。气管吸引物研究显示，在后来发生BPD的婴儿中，中性粒细胞浸润、促炎细胞因子升高和蛋白酶活性增高早在生后第3天即可检测到。正是这种炎症信号的持续性——而非其早期单纯存在——定义了风险人群。

**1.2 产后糖皮质激素**

产后糖皮质激素用于BPD风险极早产儿的临床试验结果并不一致。这种变异性最好用人群选择和个体表型差异来解释，而非糖皮质激素本身的效应差异。当在肺表型临床分离尚未确立的早期阶段给药时，暴露于广泛的风险人群中，包括许多仅通过支持性护理即可恢复的婴儿。在此情况下，治疗效果有限，而潜在危害风险增加。随着产后日龄增加，人群中持续性肺疾的构成比逐渐升高，治疗效果变得更为显著和一致（图1）。

跨越四类试验人群——包括早产风险妇女、BPD风险婴儿、emerging BPD 婴儿和已确立疾病的婴儿——自发恢复率逐渐下降，人群向 emerging BPD 表型转变。在此背景下，应答者比例上升，治疗效果增强。然而，最显著的发现是无应答者的高比例。这些婴儿存在难治性疾病，持续滞留于重症监护室，构成了后来达到BPD诊断标准的大多数婴儿。

**1.3 对试验设计的启示**

BPD相关研究试验以胎龄和/或出生体重定义人群风险，而临床表型的构成则由入组标准或入组时机决定。这两个变量共同决定了自发达成者和持续性肺疾病婴儿的比例。

这些差异影响着获益与风险的权衡。纳入低危婴儿的广泛入组策略可能包含许多无需干预即可恢复的婴儿，这会降低治疗效果，同时增加不必要的暴露风险。采用更低胎龄、更晚时间点或临床标准的更具选择性的入组策略，可提高治疗可能有效的目标人群比例。

最后，一旦达到预设临床目标，治疗应停止以限制伤害，而结局指标仍保留用于分析。应答者在达到临床目标后退出，而无应答者保留，构成逐渐富集的队列以供进一步评估。在此框架下，治疗效果在相关表型内进行评估。

**2 结论**

BPD以36周矫正胎龄定义，此时发育不成熟、损伤和治疗的后果已共同塑造了个体的肺表型。然而，临床表型的分离在更早阶段即已显现。部分婴儿仅通过支持性护理即可稳定，无需疾病修饰干预即恢复。另一些婴儿则出现持续性疾病。在这一群体内部，部分人对靶向治疗有反应，另一些人则无反应。这些无应答者构成了最终达到BPD诊断标准的大多数早产儿。

这种临床分离对研究和治疗具有直接启示。当在临床表型分离尚未显现之前，将治疗应用于广泛人群时，纳入了众多无需干预即可恢复的婴儿，这会稀释治疗信号，并使自发达成者暴露于不必要的风险之中。尚未满足的医疗需求在于那些对初始治疗无反应的婴儿。这些无应答者定义了最高风险人群，应成为持续干预和试验设计的重点。最终，将治疗和试验设计与临床表型而非单纯胎龄相对齐，将增大效应量、减少样本量，并通过聚焦于最高风险人群来提高试验效率。