免疫疗法在晚期肺大细胞神经内分泌癌中的疗效与安全性：一项系统评价和荟萃分析

时间：2026年5月25日

来源：Lung Cancer

编辑推荐：

日本东京国立全球健康与医学中心呼吸内科

摘要

背景

肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见的、侵袭性强的恶性肿瘤，治疗选择有限。其治疗方案通常参照小细胞肺癌的标准；然而，由于缺乏随机对照试验，免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效仍不确定。本系统评价和荟萃分析评估了含ICI治疗方案在晚期LCNEC患者中的临床效果。

方法

我们检索了截至2025年12月31日的PubMed、Web of Science和Cochrane Library的相关文献，纳入了评估含ICI治疗方案在晚期LCNEC患者中的研究。评估指标包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及3级及以上的不良反应。研究采用随机效应模型进行分析，偏倚风险通过ROBINS-I方法评估，发表偏倚通过漏斗图和Egger检验进行评估。

结果

共纳入22项研究，涉及3,537名患者。化疗联合免疫检查点抑制剂（Chemo + ICI）的总体缓解率为49%（95%置信区间[CI]：43–55%）。与单独化疗（Chemo alone）相比，Chemo + ICI显著提高了缓解率（比值比[OR] 2.52；95% CI：1.59–4.02）。合并后的中位PFS为7.4个月（95% CI：6.1–8.1个月），显著优于单独化疗（风险比[HR] 0.51；95% CI：0.39–0.67）。在一线治疗中，Chemo + ICI也改善了总生存期（HR 0.72；95% CI：0.58–0.89）。两组间3级及以上不良反应的发生率无显著差异（OR 1.02；95% CI：0.64–1.64）。敏感性分析支持了这些发现。

结论

化疗联合免疫检查点抑制剂可改善晚期LCNEC患者的临床疗效，且不会增加严重毒性。然而，各研究之间存在较大异质性，需通过前瞻性试验进一步验证。

引言

根据2015年世界卫生组织（WHO）的分类标准，肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种高级别的神经内分泌肺癌，其特征为神经内分泌细胞形态、高分裂活性和侵袭性临床行为[1]。LCNEC较为罕见，约占所有肺部恶性肿瘤的2–3%[2]，[3]，预后较差。在晚期阶段，传统化疗的中位总生存期通常小于1年[4]。

由于LCNEC具有神经内分泌表型，其治疗方案主要借鉴了小细胞肺癌（SCLC）的经验。在IMpower133和CASPIAN试验中，将PD-L1抑制剂加入铂类-依托泊苷化疗方案显著延长了患者的总生存期[5]，[6]，从而确立了化疗联合免疫治疗作为标准治疗方案。然而，大多数非小细胞肺癌（NSCLC）和SCLC的临床试验均排除了LCNEC患者；因此，免疫检查点抑制剂（ICI）在该人群中的疗效尚未得到充分证实。

LCNEC患者的肿瘤浸润淋巴细胞密度较低，PD-L1表达具有异质性，这给免疫治疗的疗效预测带来了困难[7]。基因组分析表明，LCNEC在生物学上具有异质性，包含类似SCLC或NSCLC的亚型。SCLC样亚型通常伴有TP53和RB1基因的改变，而NSCLC样亚型则常携带STK11、KEAP1和KRAS突变[8]，[9]。尽管有这些发现，但分子亚型分类尚未转化为明确的治疗策略。许多病例无法明确归入任一亚型，先前的研究也未一致显示不同亚型或不同治疗方案之间的疗效差异。

最近有一些关于LCNEC中ICI疗效的前瞻性研究，但目前仍仅限于初步研究和正在进行的单臂II期试验（[10]，NCT06393816，NCT05470595）。因此，化疗联合免疫治疗与单独化疗的相对疗效和安全性仍不确定，且ICI单药治疗在既往治疗患者中的效果也尚未明确。

目前支持在晚期LCNEC中使用ICI的证据主要来自小型回顾性研究和真实世界队列，这使得疗效和安全性的确切程度存在不确定性。因此，有必要对现有证据进行全面总结。本研究旨在评估含ICI治疗方案在晚期LCNEC患者中的疗效和安全性。

章节摘录

方法

本荟萃分析遵循了《系统评价和荟萃分析优先报告项目》（PRISMA）指南[11]。研究方案已注册在国际系统评价注册库（PROSPERO: CRD 420251041256）中。

研究特征

共识别出355条记录。去除重复项并筛选标题/摘要后，对84条记录进行了全文审查，最终纳入22项研究（8个实验组）（图1；参考文献[14]，[15]，[16]，[17]，[18]，[19]，[20]，[21]，[22]，[23]，[24]，[25]，[26]，[27]，[28]，[29]，[30]，[31]，[32]，[33]，[34]，[35]）。纳入研究的特征总结见表1。

共分析了3,537名LCNEC患者。其中5项研究为单臂研究