慢性疼痛严重影响全球人群生活质量，开发高效疼痛管理策略已成为医学领域的核心优先级。当前临床镇痛主要依赖非甾体抗炎药（Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs）与阿片类药物，但长期使用易引发不良反应与耐受性问题。纳米技术的快速发展为药物递送与治疗设计开辟了新路径，为研发更安全、创新的疼痛管理方案提供了极具潜力的研究方向。不同于既往聚焦于传统药物载体的综述，本文系统将纳米材料划分为精准递送平台与内源性治疗剂双重角色进行分类论述。首先，本文将慢性疼痛治疗药物分为传统化学药物与新兴生物制剂两大类进行介绍；随后深入评估了多种用于药物递送的纳米平台；重点突出了具有固有镇痛特性的纳米材料并探讨其治疗机制；此外，围绕主动靶向与刺激响应释放/激活策略，详细介绍了面向靶向疼痛管理的纳米平台；最后，本文阐述了纳米医学在疼痛管理领域的当前挑战与未来前景。通过整合现有递送纳米平台、纳米材料固有镇痛机制、靶向镇痛策略及临床转化障碍，本文旨在全面系统地概述纳米材料在疼痛管理中的应用进展，推动该领域的创新研究与开发。
1. 引言
疼痛是一种包含感觉与情感成分的多维不愉快体验，通常由实际或潜在组织损伤触发。生理状态下，疼痛是重要的预警系统，促使机体规避高温、化学刺激等有害因素，发挥保护功能。但当损伤或疾病持续存在时，疼痛可从症状转变为慢性或病理性疼痛状态。慢性疼痛被定义为持续或复发超过3个月的疼痛，按机制可分为伤害性疼痛、神经病理性疼痛与伤害可塑性疼痛，按病理生理特征可分为炎症性疼痛、癌性疼痛与混合性疼痛等表型。作为一种致残性疾病，慢性疼痛严重影响患者生活质量，导致显著的功能障碍与心理社会健康受损。全球数据显示，慢性疼痛影响超过30%的人群，已成为亟需有效治疗手段的重大公共卫生挑战。
现有疼痛管理需采取综合策略以应对其复杂性。非药物干预（如物理与心理治疗）是综合管理的重要组成部分，但高效药物研发仍是核心优先级。药物治疗通过靶向疼痛根源，提供最快速、便捷且强效的镇痛手段。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）镇痛阶梯曾以三级框架指导疼痛管理：轻度疼痛使用非阿片类镇痛药（NSAIDs与对乙酰氨基酚），中度疼痛升级为弱阿片类药物，重度疼痛使用强阿片类药物。尽管应用广泛，这些药物存在显著风险：阿片类药物具有高成瘾性、呼吸抑制与过量风险，长期使用的非阿片类辅助药物（如NSAIDs）则可能导致胃肠道与肾脏不良结局。因此，开发新型药物或优化现有药物以提升疗效与安全性至关重要。
纳米技术的发展为疼痛管理提供了替代传统治疗的新路径。凭借高比表面积、生物相容性与独特理化性质，纳米材料可实现高载药量以增强局部药物浓度，同时降低全身毒性。通过表面功能化设计，纳米载体还可实现按需释放或多模式联合治疗，部分纳米材料甚至表现出固有镇痛特性。本文系统综述了纳米技术在疼痛调控中的演变角色。既往相关综述多聚焦于纳米材料作为传统药物载体的作用，对纳米材料固有镇痛特性的讨论较为零散，缺乏系统性分类。本文首先界定传统化学药物与新兴生物制剂的研究基线，随后从纳米材料作为递送平台与具有固有镇痛特性的纳米材料两方面展开论述，重点阐述针对慢性疼痛的主动靶向与刺激响应释放/激活策略。通过整合现有递送策略、作用机制与临床转化障碍，明确该领域前沿进展，为下一代慢性疼痛干预措施的开发提供关键路径。
2. 镇痛活性物质
镇痛药物依据机制与组成可分为两大类：化学药物作为传统一线治疗，通过作用于全身广泛的炎症或神经通路发挥作用；新兴生物制剂代表精准医疗的发展方向，包括遗传物质、多肽与细胞外囊泡等，可高精度靶向特定疼痛受体。
2.1 化学药物
化学药物是当前疼痛管理的主要手段，已在临床广泛应用，通过靶向干扰体内疼痛信号传导的特定生化通路发挥作用。
2.1.1 阿片类药物
阿片类药物是镇痛效力最强的药物类别，分为天然阿片类（如吗啡、可待因）、半合成阿片类（如氢可酮、羟考酮）与合成阿片类（如芬太尼、曲马多）。阿片类药物通过与阿片受体（μ受体、δ受体、κ受体等）结合，触发细胞内环磷酸腺苷（Cyclic Adenosine Monophosphate, cAMP）生成减少、钾离子（K+ ）通道开放与钙离子（Ca2+ ）通道抑制级联反应，降低细胞内Ca2+ 可用性，引起神经元超极化，最终减少中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）神经递质释放，产生镇痛与情绪调节作用。但该相互作用也会引发恶心、呕吐与便秘等全身不良反应，且多数阿片类药物半衰期短，需频繁给药以维持疗效，易导致耐受性，长期高剂量使用可引发躯体依赖与戒断症状。因此，提高阿片类药物靶向特异性与延长半衰期是减少不良反应的可行途径。
2.1.2 非甾体抗炎药（NSAIDs）
NSAIDs是全球处方量最大的治疗药物之一，是中轻度疼痛、炎症与发热的主要药理策略。其机制明确：选择性靶向环氧合酶（Cyclooxygenase, COX）以抑制前列腺素生成，从而减轻炎症反应与痛觉过敏。然而，长期使用存在显著的剂量依赖性不良反应，尤其是胃肠道损伤、心血管风险与肾毒性。此外，多数NSAIDs水溶性差，需高剂量给药以达到有效浓度，进一步加剧不良反应。因此，开发可提高溶解度与生物利用度的新型制剂是提升NSAIDs疗效与安全性的关键。
2.1.3 局部麻醉药（Local Anesthetics, LAs）
LAs（如利多卡因、布比卡因、罗哌卡因）是疼痛管理与区域麻醉的基础药物，通过可逆性抑制神经元膜电压门控钠通道（Voltage-Gated Sodium Channels, NaV ），阻止钠离子内流，稳定神经元膜，阻断动作电位的产生与传导，中断外周至CNS的疼痛信号传递，提供即时强效镇痛。但其临床应用受限于作用时间短需重复给药，以及全身毒性风险（过量吸收可导致严重心血管毒性如心律失常、心脏骤停与神经毒性如癫痫发作、CNS抑制）。因此，开发可延长局部作用时间并严格减少全身暴露的递送系统是重要挑战。
2.1.4 其他化学药物
还包括抗惊厥药（如加巴喷丁、普瑞巴林）、抗抑郁药（如三环类抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂）、对乙酰氨基酚、肌肉松弛剂与皮质类固醇等，通过不同机制靶向多种疼痛通路。
2.2 生物制剂
相较于传统化学药物，新兴生物制剂正推动疼痛管理从广谱化学干预向靶向、再生甚至治愈策略转变，涵盖基因材料、多肽、单克隆抗体、细胞外囊泡、细胞分泌组与细胞治疗等。
2.2.1 遗传物质
基因治疗通过将遗传物质导入细胞以预防或治疗疾病，包括DNA、RNA或基因编辑工具，可通过基因替换、沉默或编辑调控基因表达。在慢性疼痛管理中，基因治疗可提供长期镇痛、靶向治疗与个性化医疗，降低全身不良反应与成瘾风险。例如反义寡核苷酸可结合信使RNA（Messenger RNA, mRNA）阻止靶蛋白生成，沉默神经损伤后上调的离子通道（NaV 、电压门控钙通道（Voltage-Gated Calcium Channel, CaV ）、瞬时受体电位通道等）或受体（嘌呤能受体2X、N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-Aspartate, NMDA）受体等）；小干扰RNA（Small Interfering RNA, siRNA）可选择性下调靶mRNA以消除疼痛相关行为；CRISPR-Cas9系统作为重要基因编辑工具，已在疼痛动物模型中显示疗效。但遗传物质易被降解、尺寸大且带负电荷阻碍细胞摄取，且可能触发免疫反应，需载体实现安全有效递送。
2.2.2 多肽
多肽是由氨基酸组成的短链分子，介于小分子药物与单克隆抗体之间，具有高特异性，可选择性靶向疼痛信号级联中的关键组分（如伤害感受器上的离子通道与受体）。例如齐考诺肽（Ziconotide）源自芋螺毒肽，通过阻断背角感觉神经元Cav 2.2通道抑制促伤害性神经递质释放，已用于重度慢性疼痛治疗，但仅能通过鞘内注射给药，无法透过血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB），全身注射会引发严重神经毒性。尽管潜力巨大，天然多肽仍存在口服生物利用度低、膜通透性差、体内降解与清除快等问题，需通过工程化改造优化稳定性、循环时间与缓释特性。
2.2.3 单克隆抗体（Monoclonal Antibodies, mAbs）
mAbs是工程化的大分子Y型蛋白，可高亲和力结合单一靶点。在疼痛管理中，mAbs通过阻断驱动慢性疼痛的关键炎症或神经营养因子发挥作用，由于分子量大通常无法透过BBB，可减少传统小分子药物的CNS不良反应。例如靶向神经生长因子（Nerve Growth Factor, NGF）的mAbs（如Tanezumab、Fasinumab）可中和循环NGF，阻止其激活外周伤害感受器受体，有效治疗慢性骨关节炎与腰痛；靶向降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP）或其受体的mAbs已获批用于偏头痛治疗。但mAbs无法穿透BBB也是其局限性，需借助专用递送平台提升其在CNS中的治疗潜力。
2.2.4 细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）
EVs是细胞释放到胞外的脂质囊泡，包含脂质、核酸与蛋白质，介导细胞信号转导，调节组织修复与免疫调控。主要分为外泌体（30-150 nm）、微囊泡（100-1000 nm）与凋亡小体（>1000 nm），直径小于200 nm的小EVs（Small EVs, sEVs）是研究最广泛的群体。sEVs具有生物源性、可生物降解、可穿越生物屏障（如血脑屏障、血脊髓屏障）等优势，成为生物应用领域的重要平台。不同来源的间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）sEVs已显示出镇痛潜力，其机制主要与EVs中的蛋白质与microRNAs抑制神经元与小胶质细胞活化、诱导抗炎与镇痛效应有关。但目前尚无EVs疗法获批用于慢性疼痛，研究正聚焦于工程化改造以提升产量、靶向精度与治疗效力。
2.2.5 细胞分泌组
除EVs外，细胞还分泌可溶性生物活性物质，共同构成细胞分泌组，包括可溶性蛋白质（细胞因子、趋化因子、生长因子）、生物活性脂质、microRNAs与EVs。干细胞分泌组可通过细胞间通讯、免疫调节、神经保护与组织再生发挥治疗作用，作为无细胞替代方案，比活细胞移植更安全可控，可降低 unwanted 分化或恶性转化风险。其中MSCs分泌组的镇痛证据最充分，可通过抑制促炎级联、抑制小胶质细胞过度活化与调控疼痛信号通路，缓解神经病理性、炎症性、糖尿病性与骨性关节炎疼痛。目前兽用级冻干MSCs产品已用于马与犬骨关节炎，人类应用尚未获批，批次差异、质量控制标准缺失与监管框架不完善阻碍了临床转化。
2.2.6 细胞治疗
全细胞治疗提供活细胞特有的动态响应优势，活细胞可感知微环境线索并实时适应性释放治疗因子，代表从单纯掩盖症状向响应式生物干预的范式转变。主要包括MSCs、神经干细胞（Neural Stem Cells, NSCs）与胶质细胞（如施万细胞、嗅鞘细胞）移植，通过调节生物环境、修复损伤组织或直接干扰疼痛信号通路发挥作用。MSCs可分化为多种细胞类型，分泌生长因子或抗炎因子促进软骨、骨或神经结构修复，且具有低免疫原性；NSCs可分化为神经元、星形胶质细胞与少突胶质细胞，通过恢复神经连接与提供抗氧化、抗炎、抗基质降解效益缓解疼痛；胶质细胞可通过下调疼痛相关分子表达发挥镇痛作用。该领域发展迅速，为重度骨关节炎、慢性腰痛与部分神经病理性疼痛提供了新的治疗希望。
3. 纳米材料在疼痛缓解中的应用
纳米技术的进步正在变革疼痛管理格局，纳米材料具有双重功能：一方面作为高效递送系统提高药物生物利用度与靶向性；另一方面部分纳米材料具有固有镇痛特性，无需负载传统药物即可发挥治疗作用。
3.1 纳米颗粒作为药物递送平台
纳米颗粒（Nanoparticles, NPs）凭借生物相容性、多孔结构与高比表面积，可作为多功能药物递送平台，克服传统镇痛药的药代动力学限制，提高精度与稳定性。通过包封疏水或易降解化合物，NPs可提高药物溶解度与生物利用度，保护药物免于过早降解，并实现缓释以维持稳态药物浓度，还可穿透BBB等生理屏障。目前已开发出多种NPs用于递送化学药物与生物制剂，改善药物溶解度、延长半衰期与缓释特性，提升整体治疗疗效。
3.1.1 脂质相关纳米颗粒
脂质相关NPs主要分为脂质体、固体脂质纳米颗粒（Solid Lipid NPs, SLNs）、纳米结构脂质载体（Nanostructured Lipid Carriers, NLCs）与脂质纳米颗粒（Lipid NPs, LNPs）。脂质体由磷脂双分子层包裹内部水核构成，可同时负载亲水与疏水化合物；SLNs采用固体结晶脂质基质，稳定性更好，适合疏水药物精准释放；NLCs混合固体与液体脂质形成不完美基质，解决SLNs载药量有限与泄漏问题；LNPs通常采用可电离脂质形成非囊泡结构，专门用于核酸（如mRNA）的保护性递送与细胞摄取。脂质相关NPs具有天然生物可降解性，可被安全代谢清除，显著降低全身毒性风险，已用于递送阿片类、NSAIDs与LAs等药物，部分制剂已获FDA批准用于疼痛管理（如布比卡因脂质体Exparel，可实现72-96小时持续释放）。此外，脂质NPs表面易于修饰以实现靶向递送，例如结合刀豆球蛋白A的脂质体可靶向角膜糖基部分，实现长效角膜麻醉且不损伤伤口愈合。除化学药物外，脂质NPs也被用于递送镇痛相关siRNA，例如阳离子脂质递送TRPA1靶向siRNA可下调背根神经节（Dorsal Root Ganglion, DRG）与脊髓中TRPA1表达，显著减轻化疗诱导的神经病理性疼痛的机械与冷痛觉过敏。尽管临床已有成功案例，脂质基纳米载体的靶向精度、BBB穿透能力与体内稳定性仍有待提升，低载药量、突释效应与缺乏针对慢性疼痛受体的精准靶向策略仍是发展瓶颈。
3.1.2 聚合物纳米颗粒
聚合物NPs由天然或合成单体或聚合物合成，可构建具有定制结构的智能系统。天然聚合物（如壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸）具有良好生物相容性与生物可降解性，是药物递送的首选支架；合成聚合物（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（Poly(Lactic-Co-Glycolic Acid), PLGA）、聚酰胺胺（Poly(Amidoamine), PAMAM））则具有可扩展性、成本效益与高度可调的理化性质。例如壳聚糖NPs可提高塞来昔布与软骨诱导因子的膝关节内生物利用度，快速抑制炎症与疼痛并促进软骨再生；海藻酸盐NPs可通过静电相互作用增强新沙西毒素的包封率并减少突释，延长骨关节炎疼痛缓解时间；透明质酸NPs可特异性结合CD44受体，实现巨噬细胞靶向递送，缓解类风湿关节炎疼痛；PLGA NPs已被广泛用于递送阿片类药物与基因治疗载体（如靶向TRPV1、IKBKB、CX3CR1的siRNA与Foxp3表达质粒），均显示出显著镇痛效果；PAMAM NPs作为树枝状大分子，在基因递送中具有优势，但细胞毒性与低转染效率限制了其临床应用，需通过表面修饰或调整代数解决。总体而言，聚合物NPs在结构稳定性、高载药量与可调理化性质方面具有优势，更易于实现刺激响应释放与表面修饰，适用于多种给药途径的缓释镇痛，但其降解副产物可能引发神经炎症，BBB穿透能力不如脂质系统，且制备工艺复杂、批次一致性差、长期生物安全性数据不足，阻碍了临床转化。
3.1.3 金属有机框架纳米颗粒（Metal-Organic Framework NPs, MOF NPs）
MOFs是由无机金属节点与有机配体桥连形成的晶态材料，具有超高孔隙率与巨大内表面积，可作为化疗药物、基因、蛋白质等生物大分子的通用载体。例如Fe3 O4 @ZIF-8纳米复合材料可利用Fe3 O4 的磁性与ZIF-8的酸响应分解特性，实现罗哌卡因的精准靶向与控释，显著延长慢性坐骨神经压迫大鼠模型的镇痛时间并减少全身暴露；叶酸修饰的UiO-66-NH2 递送黄芩苷可高效进入巨噬细胞，清除活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）并促进M1向M2型巨噬细胞极化，缓解慢性骨关节炎疼痛。此外，MOFs还可整合次级治疗功能实现协同镇痛，例如铈基MOF负载布比卡因的CUB系统兼具ROS清除与pH响应药物释放特性，可促进M2小胶质细胞与A2星形胶质细胞极化，抑制神经炎症并促进髓鞘再生，实现持久镇痛与运动功能恢复，优于单药或单一MOF治疗。尽管成果显著，MOFs的药物载释动力学、体内毒性、降解机制与药代动力学仍需深入研究。
3.1.4 介孔二氧化硅纳米颗粒（Mesoporous Silica NPs, MSNs）
MSNs是以有序SiO2 骨架为特征的无机载体，具有多样形貌、均匀孔径、大比表面积与可调表面化学性质，主要成分无定形二氧化硅已被FDA与欧洲食品安全局认定为安全，具有良好的生物相容性。MSNs可有效递送难溶性NSAIDs（如布洛芬载药率达80%，可持续释放48小时），也可同时负载多种药物（如尼美舒利与吲哚美辛），提升抗炎镇痛效果。此外，MSNs还可递送DNA、siRNA、mRNA与CRISPR基因编辑工具等生物大分子，例如负载miR-26a-5p的氨基化MSNs经MG1肽功能化后，可靶向小胶质细胞，抑制Wnt5a/CaMKII/NFAT通路，减少小胶质细胞活化与促炎因子释放，在神经病理性疼痛小鼠模型中实现长达6-7周的镇痛效果。尽管MSNs具有多孔结构、高生理稳定性与成熟的合成工艺，但其体内生物降解极慢，易在脾脏与神经组织中不可逆蓄积，是目前临床转化的主要障碍，尚无MSN基治疗药物获批临床应用。
3.1.5 可注射纳米复合水凝胶
可注射水凝胶是一类可在注射后从液态转变为坚固三维网络的生物材料，凭借可控释放、靶向递送与可调机械性能，成为现代药物递送系统的核心。其核心特征包括：第一，优异的可注射性与原位成型能力，可在生理刺激下快速凝胶化，克服传统水凝胶易移位或扩散的问题；第二，高载药量与缓释特性，可通过物理包封、化学键合或静电吸附整合多种镇痛药，例如共载罗哌卡因与塞来昔布的热敏Pluronic/海藻酸盐复合水凝胶，可原位凝胶化，靶向颈上神经节抑制神经元过度兴奋，减少心肌梗死面积并缓解慢性疼痛加重的心肌缺血再灌注损伤；第三，疼痛信号调控与微环境靶向，例如可清除胞外RNA并释放贝伐珠单抗的水凝胶，可阻断骨软骨界面神经血管形成，从源头治疗骨关节炎疼痛。可注射纳米复合水凝胶的优势在于微创给药、原位凝胶化延长病灶滞留时间、缓释药物减少给药频率，且细胞外基质仿生结构具有良好生物相容性，可实现小分子与纳米颗粒的共载以发挥协同镇痛与再生效应，但初始突释效应、载药效率优化与材料长期生物安全性仍是临床转化的主要障碍。
3.1.6 病毒载体与sEVs
除合成NPs外，天然纳米载体也逐渐应用于慢性疼痛管理。sEVs作为天然分泌的囊泡，可通过基因工程、生物材料整合与药物负载进行改造，凭借优异的生物相容性与循 环 稳 定 性 ，
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