综述：在衰老和恶病质状态下，通过脑-肠轴发挥催吐作用的食源性毒素的神经机制和代谢机制

郝旭|李慕英|刘玉婷|聂光辉|李穆|孟子同
广西医科大学公共卫生学院，中国广西南宁市530021

**摘要**
引起呕吐的食源性毒素（细菌性肠毒素、霉菌毒素如脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）/玉米赤霉烯酮（ZEA）、海洋毒素、雪腐镰刀菌毒素T-2、软骨藻酸以及生物胺如组胺）会导致急性胃肠道反应和慢性全身性病理变化。本文综述了这些毒素通过破坏肠道屏障、菌群失调、迷走神经刺激或直接穿透中枢神经系统激活脑干后区（Area Postrema, AP）的机制。急性暴露通过AP/NTS受体通路（GLP-1R、CCK、PYY、胃饥饿素、GDF15-GFRAL、5-HT3）引发厌食/防御反应。慢性暴露会损害AP-下丘脑-蓝斑（LC）通路，导致神经精神障碍、类似恶病质的代谢重编程和多器官功能障碍。肠道微生物群在毒素代谢、生物激活和解毒中起关键作用；微生物菌群失调和脂多糖（LPS）的迁移会加剧全身炎症。老年人、免疫功能低下者及合并症患者由于屏障功能减弱、免疫衰老和多重用药而特别容易受到影响。本文阐明了毒素通过肠-脑-神经-代谢网络从急性到慢性的级联反应机制，讨论了当前研究的局限性及未来发展方向，并为理解慢性病理机制和复杂合并症提供了理论基础。

**引言**
恶心和呕吐是机体对食源性毒素最常见的防御反应，旨在通过快速清除这些物质来防止伤害（Lang, 2023）。传统上，这两种现象被视为不同的生理过程：前者由中枢神经系统控制食欲抑制，后者由脑干“呕吐中枢”作为反射动作调节（Xie et al., 2022）。然而，最新研究表明，这些反应不仅仅是简单的“胃肠道反射”或“脑干反应”，而是通过涉及多维神经-免疫-代谢网络（如肠-脑轴）的复杂调节实现的（Gu et al., 2019）。这些反应涉及中枢神经系统、肠道微环境、免疫系统和代谢途径之间的相互作用，表明恶心和呕吐构成了一种高度协调的全身性防御机制（Xie et al., 2022）。

这些防御反应由多种结构和功能多样的致吐食源性毒素触发，包括细菌性肠毒素（如霍乱毒素、葡萄球菌肠毒素和蜡样芽孢杆菌产生的线粒体钾离子载体雪腐镰刀菌毒素）（Jovanovic et al., 2021）、霉菌毒素（包括B型三萜类毒素如脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）和玉米赤霉烯酮（ZEA）以及强效A型三萜类毒素如T-2毒素）（Wu et al., 2020a）、海洋神经毒素（如雪卡毒素和河豚毒素，它们作用于电压门控钠通道）（Guillotin and Delcourt, 2021）、藻类毒素如软骨藻酸（一种谷氨酸类似物）（Hassoun et al., 2021）以及导致鲭鱼中毒的生物胺如组胺（Shkodra et al., 2020）。尽管这些毒素具有不同的化学结构和主要作用靶点，但它们都通过破坏屏障、引起菌群失调和激活脑干呕吐回路等共同生理途径发挥作用，强调了全面理解其多方面机制的必要性。

当前研究表明，肠道微生物群失调在食源性毒素引发恶心和呕吐的机制中起关键作用（Konsman and Dantzer, 2001）。新兴证据表明，肠道微生物积极影响毒素的代谢、生物激活和解毒，而不仅仅是被动应对毒素暴露（Collins and Patterson, 2020; Culp et al., 2024）。代谢产物如短链脂肪酸对肠道屏障功能和神经免疫调节有显著影响。此外，毒素引起的屏障破坏促进了微生物内毒素（脂多糖，LPS）进入全身循环，激活TLR4/NF-κB通路并放大神经炎症反应，形成毒素诱导病理的关键放大循环（Aghara et al., 2025; Jing et al., 2024）。微生物组失调可通过多种途径触发全身炎症反应，并通过神经-免疫-代谢耦合机制影响中枢神经系统，驱动胃肠道和神经系统之间的复杂相互作用（Dalile et al., 2019）。特别是延髓孤束核（NTS）和迷走神经回路在感知有毒信号后启动呕吐反射和抑制食欲中起核心作用（Zhang, 2025）。神经免疫炎症反馈与代谢途径之间的相互作用被认为是恶心和呕吐的调节机制。全球众多研究阐明了这些机制的基本原理，尤其是肠道微生物群和神经免疫系统在毒素暴露中的作用（Mayer, 2011）。大量文献表明，肠道微生物群失调不仅导致食源性毒素引起的胃肠道不适，还与神经退行性疾病和慢性消耗性疾病的发展密切相关（Lynch et al., 2016）。

从整体健康角度来看，食源性毒素暴露对不同人群的影响差异显著。急性表现通常包括食欲异常和肠道炎症。长期毒素暴露后，机体逐渐进入慢性转变阶段，面临代谢紊乱、神经退行性变化和恶病质等风险（Cangemi and Kuo, 2019）。在此过程中，肠-脑轴的失调和免疫-代谢机制的破坏是加重症状的关键因素。老年人、免疫系统受损者、已有代谢或神经退行性合并症的患者以及儿童在暴露于食源性毒素时症状更为严重。免疫衰老、胃动力减弱、多重用药和年龄相关的屏障功能变化等因素会显著影响毒素敏感性（Leung et al., 2025; Li et al., 2025; Lotte et al., 2022）。这些症状包括持续恶心、呕吐和食欲减退，都会增加个体的健康风险（Affronti et al., 2024）。

未来研究将全面分析多种食源性毒素、神经通路和免疫代谢机制之间的相互作用（Jiménez-Arroyo et al., 2025）。通过整合涵盖肠道微生物群、神经传导和免疫反应的多维信息，将开发出更精确和个性化的治疗方法，以改善慢性代谢疾病、神经退行性疾病和恶病质相关症状患者的预后（Dennis et al., 2017）。这将为预防和治疗由食源性毒素引起的恶心和呕吐等疾病提供新的理论基础和实践指导。除了经典的急性毒素外，某些食品添加剂（如合成色素）也越来越被认为可能通过肠-脑轴引起肠道菌群失调和慢性神经毒性，突显了可能导致长期神经和代谢紊乱的物质范围（Mohammed et al., 2025）。

**部分摘要**
**肠道上皮细胞中的直接作用靶点**
细菌性肠毒素与肠道上皮细胞之间的相互作用在肠道炎症和感染机制中起着关键作用。毒素通过与肠道上皮细胞上的特定受体结合，破坏细胞功能，引发炎症反应并可能导致疾病（Gu et al., 2024）。常见的细菌性肠毒素包括霍乱毒素、大肠杆菌肠毒素、蜡样芽孢杆菌毒素和葡萄球菌肠毒素。

**体液和迷走神经信号的双重通路感知**
脑干后区（AP）和延髓孤束核（NTS）在机体对毒素的急性反应中起关键作用。AP区域是一个具有可渗透血脑屏障的环状器官，可以直接检测循环中的体液毒素（Benarroch, 2011）。NTS则通过迷走神经接收来自肠道感觉神经元的传入信号，毒素激活这些神经元受体。接收到信号后，AP区域和NTS会迅速启动复杂反应。

**毒素-神经轴对骨骼肌代谢和恶病质进展的影响**
骨骼肌是维持运动能力和代谢稳态的关键组织。在毒素-神经轴驱动的恶病质进展过程中，肌肉萎缩几乎是普遍现象。其中一种核心机制涉及泛素-蛋白酶体系统（UPS）的异常激活（Yin et al., 2021）（见表2；见图1）。

**正常生理条件下的肠道上皮细胞紧密连接蛋白减少**
在正常生理条件下，UPS负责降解错误折叠或受损的蛋白质，从而维持细胞内稳态。随着年龄增长，身体的多层屏障系统（肠道黏膜屏障和血脑屏障）表现出紧密连接蛋白（TJs）损伤的共同趋势。肠道上皮细胞间的TJs由Claudins、Occludins和ZO家族蛋白组成，是调节黏膜通透性和维持肠道微生物群稳态的核心结构（Horowitz et al., 2023）。衰老过程中，肠道上皮细胞中TJs的表观遗传和转录后调控发生紊乱。

**框架总结**
引起呕吐的食源性毒素的影响远不止于急性呕吐反射。它们通常通过肠-脑轴这一中枢通路发挥作用，逐步触发免疫、代谢和神经精神系统的连锁病理反应。毒素进入体内后，不仅会局部破坏肠道屏障，还会通过迷走神经和体液途径向延髓后区（AP）传递信号，引发一系列病理变化。

**结论**
引起呕吐的食源性毒素激活了一个肠-脑-神经-代谢网络，连接肠道微生物群失调、脑干中心的激活和全身代谢调节，从而驱动从急性厌食反应到慢性衰老和恶病质的级联病理过程。这一机制表明，食源性毒素的病理效应表现为一个多系统、跨时间跨度的系统性疾病网络。脑干中的AP是该网络的核心枢纽。

**伦理声明**
本文不涉及任何作者进行的涉及人类参与者或动物的研究。所有数据均来自已发表的文献，并已适当引用。因此，本工作无需伦理批准。

**作者贡献声明**
郝旭：概念构思、数据整理、数据分析、方法学研究、可视化处理、初稿撰写及审稿编辑。
李慕英：数据整理、数据分析、方法学研究、可视化处理、初稿撰写及审稿编辑。
刘玉婷：数据整理、数据分析、方法学研究、可视化处理、初稿撰写及审稿编辑。
聂光辉：概念构思、数据分析、方法学研究、项目管理、资源协调、监督及验证。

**利益冲突声明**
作者声明不存在可能影响本文研究结果的财务利益或个人关联。

**致谢**
本工作得到了广西自然科学基金（2025JJB140135）、广西医科大学青年科学基金（GXMUYSF202507）、中国博士后科学基金（编号2025MD774066）和中国博士后科学基金会博士后奖学金计划（编号GZC20250505）的财政支持。