背景：CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗显著改善了复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者的预后，但治疗后以低纤维蛋白原血症为特征的凝血功能障碍日益被认识为并发症，其当代真实世界发生率、危险因素及临床影响尚未完全明确。
目的：本研究旨在确定CD19靶向CAR T细胞治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤后低纤维蛋白原血症的真实世界发生率、危险因素及临床影响。
研究设计：这项回顾性队列研究纳入2019年12月至2024年12月在京都大学医院连续接受tisagenlecleucel（tisa‑cel）、lisocabtagene maraleucel（liso‑cel）或axicabtagene ciloleucel（axi‑cel）的所有成年（≥16岁）复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或滤泡性淋巴瘤（FL）患者。研究同时依据改良CRS分级（m‑CRS）评估详细CRS严重程度，其中1级细分为1a级（CRS相关症状持续时间≤5天）和1b级（持续时间>5天），1b级定义为“延长CRS”。
结果：共纳入111例患者（tisa‑cel 74例[67%]，liso‑cel 24例[22%]，axi‑cel 13例[12%]）。输注后30天内28例（25%）发生低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原≤150 mg/dL）（中位发病时间为10.5天），15例（14%）接受新鲜冰冻血浆（FFP）输注。多变量分析显示，≥1b级CRS（校正风险比[aHR] 4.59；95%置信区间[CI] 1.89–11.14；P<0.01）、基线纤维蛋白原水平较低（每降低10 mg/dL，aHR 1.07；95% CI 1.02–1.14；P=0.01）以及使用axi‑cel（与tisa‑cel相比，aHR 3.29；95% CI 1.38–7.83；P<0.01）是低纤维蛋白原血症的独立相关因素。本队列中未发生致死性出血事件，低纤维蛋白原血症与总生存期或无进展生存期无相关性。
结论：延长CRS（1b级）或≥2级CRS、较低基线纤维蛋白原水平和使用axi‑cel与低纤维蛋白原血症独立相关。基于风险的纤维蛋白原监测有助于识别可从密切监护中获益的患者，及时的纤维蛋白原替代可优化支持治疗。需要进一步的中心间研究验证这些发现并阐明低纤维蛋白原血症的临床影响，包括出血结局。
本研究发表于《Transplantation and Cellular Therapy》。研究背景聚焦于CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在复发/难治性B细胞淋巴瘤中的显著疗效及其伴随的毒性问题。尽管细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的管理已取得进展，但以低纤维蛋白原血症为核心的凝血功能障碍逐渐引起重视。既往报道的发病率差异较大（17%–66%），且严重CRS被认为是主要风险因素。然而，随着CRS管理策略优化，重度CRS发生率下降，低级别但持续性的CRS对凝血功能的影响尚未明确。此外，不同CAR‑T产品因共刺激域及扩增动力学的差异是否影响低纤维蛋白原血症的发生亦不清楚。因此，研究人员开展了这项单中心回顾性队列研究，以明确真实世界中该并发症的发生率、危险因素及临床影响。
关键技术方法包括：研究对象为2019年12月至2024年12月在京都大学医院接受CD19靶向CAR‑T治疗的111例成人复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或滤泡性淋巴瘤（FL）患者，排除标准为输注后30天内纤维蛋白原检测不足3次或死亡者。研究采用改良CRS分级（m‑CRS），将1级CRS按持续时间细分为1a（≤5天）与1b（>5天，即延长CRS）。主要终点为输注后30天内低纤维蛋白原血症（≤150 mg/dL）的累积发病率，次要终点包括总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）。统计分析采用Kaplan‑Meier法估计累积发病率，Cox比例风险模型进行单因素及多因素分析，并通过ROC曲线等方法探索肝功能指标与低纤维蛋白原血症的关联。
研究结果如下：
患者特征与低纤维蛋白原血症累积发病率 ：最终纳入111例患者，中位年龄63岁，DLBCL占94%。91%发生CRS，其中1b级占32%，2级占24%，3–4级占5%。25%的患者在输注后30天内发生低纤维蛋白原血症，中位发病时间为10.5天，中位持续时间为8天，14%接受了FFP替代治疗，无致死性出血。
低纤维蛋白原血症的相关因素 ：多变量分析证实，≥1b级CRS（aHR 4.59）、较低基线纤维蛋白原水平（每降10 mg/dL，aHR 1.07）及axi‑cel使用（与tisa‑cel相比，aHR 3.29）为独立危险因素。liso‑cel虽未达统计学显著性，但呈风险升高趋势（aHR 2.36，P=0.06）。
生存分析 ：低纤维蛋白原血症组与无低纤维蛋白原血症组的OS与PFS无显著差异，提示该并发症在本研究中未对患者的长期生存产生不利影响。
凝血标志物动态变化 ：输注后前3天纤维蛋白原短暂升高，随后于第7–10天快速下降；D‑二聚体则在第3–6天开始上升，导致纤维蛋白原/D‑二聚体比值显著降低，支持消耗性机制参与发病。
讨论与结论部分指出，既往研究多关注≥3级CRS与低纤维蛋白原血症的关系，而本研究首次在真实世界数据中证实，即使低级别的延长CRS（1b级）亦是重要风险因素，这与CRS持续激活导致的凝血消耗有关。不同CAR‑T产品的风险差异独立于CRS严重程度，可能与产品特性相关。基线纤维蛋白原水平可作为早期风险评估的依据。虽然托珠单抗与皮质类固醇的使用在单因素分析中与风险相关，但因与CRS严重程度存在共线性而未纳入最终模型。凝血标志物的时序变化提示，早期监测D‑二聚体或可预测低纤维蛋白原血症的发生。研究的局限性包括单中心回顾性设计、样本量较小及缺乏标准化凝血指标检测。研究人员认为，对于接受CD19靶向CAR‑T治疗的复发/难治性淋巴瘤患者，尤其是发生延长CRS或接受axi‑cel者，应实施基于风险的纤维蛋白原监测与支持治疗，以优化管理并减少出血风险。
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