综述：肾上腺皮质癌的现代管理：一篇叙述性综述

安基特·米斯拉（Ankit Misra）|阿迪蒂亚·法德特（Aditya Phadte）|瓦桑塔普里亚·苏布拉马尼（Vasanthapriya Subramani）|阿迪蒂亚·达纳瓦特（Aditya Dhanawat）|桑托什·梅农（Santosh Menon）|阿曼迪普·阿罗拉（Amandeep Arora）|拉米亚·纳加拉詹（Ramya Nagarajan）|普里亚姆瓦达·迈特雷（Priyamvada Maitre）|马亨德拉·帕尔（Mahendra Pal）|阿米特·乔希（Amit Joshi）|阿努拉格·利拉（Anurag Lila）|加甘·普拉卡什（Gagan Prakash）|韦丹格·穆尔蒂（Vedang Murthy）

印度孟买塔塔纪念医院（Tata Memorial Hospital）和霍米·巴巴国家研究所（Homi Bhabha National Institute）外科肿瘤科

摘要

肾上腺皮质癌（Adrenocortical carcinoma, ACC）是一种起源于肾上腺皮质的罕见且具有侵袭性的恶性肿瘤，其特征是局部浸润和频繁的远处转移。肿瘤大小是判断恶性程度的关键指标，直径大于4厘米的肿瘤恶性可能性较高。部分肾上腺皮质癌具有功能性，会分泌过多的糖皮质激素、性激素或盐皮质激素，从而导致特定的临床综合征。由于症状不典型，诊断常常延迟；加之有效的全身治疗方法有限、复发率较高以及该疾病的罕见性，大规模临床试验难以开展，因此治疗仍面临挑战。本文综述了目前肾上腺皮质癌的诊断、分期和治疗策略，并探讨了正在发展的治疗方法。研究资料来源于PubMed、Scopus及相关国际指南，同时参考了关键试验和共识声明的数据。完全手术切除（包括肾上腺切除术及局部淋巴结清扫）是根治性治疗的主要手段。对于具有高风险特征的患者，术后辅助治疗通常采用米托坦（mitotane）和放疗。高风险肿瘤包括切除不完全的肿瘤、高级别肿瘤以及Ki67指数大于10%的肿瘤。目前正在进行研究以确定化疗在辅助治疗中的作用。依托泊苷-多柔比星-顺铂（EDP）方案联合米托坦是目前晚期肾上腺皮质癌的标准治疗方案。针对肿瘤基因组或免疫微环境的新疗法也在研究中。肾上腺皮质癌的管理需要多学科协作和个体化治疗方案。进一步研究分子生物学和免疫治疗策略对于改善患者预后至关重要。

引言

肾上腺皮质癌（Adrenocortical carcinoma, ACC）是一种罕见且具有侵袭性的内分泌系统恶性肿瘤，年发病率为每百万人0.7至2例[1]。该疾病起源于肾上腺皮质，常伴有激素分泌异常，尤其是皮质醇、雄激素或醛固酮的过量分泌。ACC占所有癌症相关死亡的0.02%至0.2%。流行病学数据显示，女性患病率略高于男性[2]。在成人中，ACC通常表现为晚期疾病，肿瘤多为高级别。约20%至40%的患者出现转移，主要转移到肺部、肝脏或骨骼。尽管影像学技术和分子生物学研究有所进展，但预后仍然较差，尤其是转移性病例的5年生存率低于15%[3]。

传统的预后因素包括手术切除的完整性、疾病分期和病理分级。近年来，临床和分子标志物也被用于提高预后预测能力，如激素分泌特征、肿瘤相关症状、Ki-67指数等[4]。

肾上腺皮质癌大多为散发病例，但可能与某些遗传性癌症综合征相关。研究表明，散发型ACC常伴有p53基因的失活突变及IGF-2（胰岛素样生长因子）基因的改变。约10%至15%的ACC病例与遗传性疾病相关，包括李-弗劳梅尼综合征（Li-Fraumeni syndrome）、家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis）、贝克威斯-维德曼综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome）、卡尼综合征（Carney complex）和MEN1（多发性内分泌肿瘤1型）综合征（MEN1 syndrome）[5]。决策过程应涉及内分泌科专家、医学肿瘤学家以及外科肿瘤学家或内分泌外科医生。

章节摘录

诊断评估

肾上腺皮质癌的诊断需结合影像学检查、激素检测和分期评估。影像学检查有助于明确肿瘤特征、评估局部浸润情况并检测转移灶；生化检测可确定激素分泌功能，为围手术期治疗提供依据。根据激素分泌能力，ACC可分为功能性肿瘤和非功能性肿瘤。约60%的ACC病例属于功能性肿瘤。

分期

美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）于2004年制定了肾上腺肿瘤的TNM（肿瘤、淋巴结、转移）分期系统（表1），该系统在美国广泛使用，并影响着国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）的诊疗指南[1]。欧洲肾上腺肿瘤研究网络（European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT）的分期系统更为准确，能更好地反映患者的预后[2]：

• • I期：肿瘤直径≤5厘米，无淋巴结浸润
• • II期：肿瘤直径>5厘米，无淋巴结浸润
• • III期：存在局部淋巴结浸润

局部治疗

对于局限性和局部晚期无转移的肾上腺皮质癌，手术是主要治疗手段，目标为实现完全切除（R0）。手术范围取决于肿瘤负荷和疾病分期。对于可切除的病例，建议采用开放式肾上腺切除术（open adrenalectomy）结合区域淋巴结清扫[37]。确保手术切缘清晰是预后的关键因素。

关于区域淋巴结清扫的范围，目前尚无统一共识。

目前缺乏高质量证据支持新辅助化疗的有效性。然而，在MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）对53名患者的回顾性研究中，15名患者被归类为边缘可切除病例（术前切缘阴性、寡转移或伴有严重合并症），接受了含铂类药物、依托泊苷和米托坦的化疗。其中13名患者（86.7%）随后接受了手术，12名患者的切缘呈阴性。

靶向治疗——酪氨酸激酶抑制剂

肾上腺皮质癌患者常表现出血管内皮生长因子及其受体（VEGFR2）的过度表达，这提示酪氨酸激酶抑制剂可能对这些患者有益。临床前研究表明索拉非尼（Sorafenib）和舒尼替尼（Sunitinib）对ACC有一定疗效[72]。但在一项二期研究（SIRAC）中，舒尼替尼在晚期患者中的疗效有限，中位无进展生存期仅为2.8个月[73]。同样，索拉非尼与每周一次的紫杉醇联合治疗也未显示出显著疗效。

结论

肾上腺皮质癌仍是一个棘手的肿瘤难题。完全手术切除是根治性治疗的基石，米托坦为基础的方案可提供全身控制。对于具有高风险特征的患者，应考虑辅助放疗。针对肿瘤基因组或免疫微环境的新疗法正在研究中。进一步研究分子生物学和免疫治疗策略对于改善患者预后至关重要。

CRediT作者贡献声明

安基特·米斯拉（Ankit Misra）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、研究设计、概念构思。阿迪蒂亚·法德特（Aditya Phadte）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据验证、方法学设计、数据分析。瓦桑塔普里亚·苏布拉马尼（Vasanthapriya Subramani）：负责初稿撰写、数据验证、资源协调、方法学设计、数据管理。阿迪蒂亚·达纳瓦特（Aditya Dhanawat）：负责撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据分析。桑托什·梅农（Santosh Menon）：负责数据可视化。

作者们声明没有利益冲突。