目的：Technosphere胰岛素（TI）是一种吸入式干粉胰岛素，作为皮下注射速效胰岛素类似物（RAIA）用于餐时血糖管理的潜在替代方案已逐渐受到关注。然而，目前针对TI与RAIA在1型糖尿病（T1DM）及2型糖尿病（T2DM）中全面对比的证据仍较有限。本研究旨在通过系统评价与Meta分析，比较TI与RAIA的疗效与安全性。方法：研究人员在PubMed、Scopus、Embase三个数据库中采用预设关键词及布尔运算符进行了全面检索，纳入所有比较TI与RAIA的研究。采用JBI批判性评估清单对纳入研究的质量进行评价。使用随机效应模型比较糖化血红蛋白（HbA1c）的均数差（MD）。异质性采用I2统计量进行评估，发表偏倚通过漏斗图进行可视化检验。由于低血糖、体重变化及肺部安全性等指标的定义存在异质性，研究人员对其进行了叙述性综合。结果：共纳入6项试验，总计1295名参与者。TI与RAIA在降低HbA1c方面无统计学显著差异（MD：-0.09；95%置信区间：-0.24至0.07；P=0.28；I2=35%）。亚组分析中，无论是单独使用TI对比RAIA，还是TI联合基础胰岛素对比RAIA联合基础胰岛素，均未观察到HbA1c降低的统计学显著差异。叙述性综合分析显示，TI组的低血糖发生率较低，且体重呈中性或轻度获益。咳嗽是最常见的不良事件，多为轻度和短暂性，肺部功能变化幅度小且可逆。启示：TI可提供与RAIA相当的血糖控制，在降低HbA1c方面并无显著优势。因此，吸入型胰岛素的临床价值可能并不取决于血糖控制，而更多体现在其作为一种患者偏好、非侵入性的替代方案，提供独特的风险-获益平衡，从而在特定人群中提高治疗依从性及生活质量。本研究的局限性在于符合条件的试验数量较少，且安全性结局的报告存在异质性。未来研究应重点关注长期肺部安全性。
引言
胰岛素治疗已成为1型糖尿病（T1DM）管理的核心组成部分，同时也是2型糖尿病（T2DM）治疗中常需进行的必要升级方案。全球约有两亿人依赖胰岛素维持健康，实际患病人数可能超过这一保守估计。糖尿病管理通常需每日或每周皮下注射长效胰岛素类似物，并配合餐时给予速效胰岛素类似物（RAIA）以模拟生理性胰岛素分泌。然而，胰岛素治疗并非完美解决方案，治疗依从性是主要挑战之一，研究显示两类糖尿病患者的总体依从率仅为55.37%。阻碍胰岛素使用及依从性的因素包括针头恐惧症（注射焦虑）、低血糖及脂肪营养不良等不良事件风险、体重增加顾虑、多次注射对生活方式的影响，以及在公共场合注射带来的病耻感。除这些挑战外，现有RAIA尽管已革新糖尿病管理，但由于药代动力学与生理需求的不匹配，在餐后血糖控制方面仍存在局限，使得餐时胰岛素输送成为优化糖尿病治疗的重大难点。
肺部给药作为皮下给药的替代途径备受关注，这得益于远端肺组织的大表面积、高通透性及丰富的血管分布。临床及药代动力学研究表明，肺部的这些特征可促进直径在1~3μm的小颗粒胰岛素更快吸收，优于皮下给药途径。这种更接近生理餐时胰岛素分泌的特征，使其成为非侵入性给药的有前景候选方案。2006年，赛诺菲-安万特公司的Exubera获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首个商业化吸入型胰岛素，其给药无痛且药代动力学与药效学特性不劣于皮下注射胰岛素。但该产品因装置体积大且笨重、剂量换算复杂（采用毫克而非标准胰岛素单位）以及肺功能下降及潜在肺癌风险等重大安全性担忧，于2007年退市。尽管遭遇挫折，吸入型胰岛素的研发最终促成Technosphere胰岛素（TI，Afrezza®；MannKind公司）于2014年6月获FDA批准。TI是一种吸附于Technosphere微粒的人胰岛素干粉制剂，起效时间（约12分钟）较现有RAIA（门冬、谷赖、赖脯胰岛素）更快，作用持续时间（约2小时）更短，达峰时间为35~45分钟，主要归因于其在肺组织的快速吸收。TI凭借紧凑高效的吸入器设计、用户友好的单位剂量系统及超快速作用特征，成功克服了Exubera的诸多局限。近期儿科试验的积极结果及监管批准推动了其国际化进程，使TI再次成为研究热点。当前该领域的证据较为分散，既有系统评价年代较早且缺乏针对T2DM的关注。本研究旨在整合T1DM与T2DM临床试验数据，系统评估TI对比皮下RAIA的疗效与安全性。
方法学
本研究方案已在PROSPERO国际前瞻性系统评价注册平台注册（注册号CRD420261281921），方法学遵循Cochrane干预措施系统评价手册及系统评价与Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南。
检索策略：在PubMed、Embase及SCOPUS数据库中进行全面检索，采用布尔运算符组合吸入型胰岛素相关术语（吸入型胰岛素、Technosphere、Afrezza）、糖尿病主题词（糖尿病、DM）及研究类型（试验、随机对照试验[RCT]）。检索时限限定为2015年1月1日至2025年6月26日，并通过人工筛查参考文献及相关系统评价以识别所有符合条件的研究。2025年6月26日至2026年3月31日进行了更新检索以获取新发表的相关研究。
研究筛选：所有检索到的文献导入Zotero软件去重后导出至Microsoft Excel进行三阶段筛选：题目筛选、摘要筛选及全文审阅，由三名研究人员独立完成。纳入标准为在确诊T1DM或T2DM患者中开展的任意类型临床试验，比较吸入型胰岛素与速效胰岛素单药或联合基础胰岛素的效果。排除吸入型胰岛素与口服降糖药或其他非胰岛素疗法比较的研究。不确定之处由三名评审员讨论达成共识。INHALE-1扩展研究被确定为已纳入试验的延伸随访，因其缺乏同期对照组，未纳入定量Meta分析，但包含在叙述性安全性综合中。
统计分析：提取纳入研究的第一作者、发表年份、研究设计与时长、样本量、干预与对照细节及基线特征（平均年龄、体重指数[BMI]、HbA1c）。比较TI与RAIA，以及TI联合基础胰岛素与RAIA联合基础胰岛素的治疗疗效，以HbA1c的平均变化作为疗效指标，表示为均数差（MD）及标准差（SD）。若未报告变化值的标准差，则依据Cochrane手册推荐的方法，结合基线及最终随访标准差及假定组内相关系数r=0.5进行计算。采用RevMan软件逆方差法随机效应模型生成森林图，计算95%置信区间（95%CI）。次要结局（低血糖、体重变化、肺部安全性）因定义及测量尺度异质性无法进行定量综合，故采用结构化叙述方法进行总结，并以表格形式展示各研究的主要发现。INHALE-1扩展研究的数据亦纳入此综合，因其提供了TI肺部功能、低血糖及体重结局的最长随访数据（总计52周）。
质量评估：由三名研究人员独立使用JBI RCT批判性评估清单进行方法学质量评价，分歧通过讨论解决。采用I2统计量评估统计学异质性，并通过漏斗图直观探索发表偏倚。
结果
研究筛选与特征：检索策略共识别出733项研究，去重并限定2015年后发表剩余82项进入筛选，经题目、摘要及全文筛选，3项研究符合标准，通过灰色文献及参考文献追溯增加2项，并在综述期间检索到1项，最终共6项研究纳入系统评价与Meta分析，包含1295名参与者。纳入研究的设计、治疗方案、时长、人口学特征、平均BMI、平均HbA1c、糖尿病类型等关键信息均被详细记录。
合并与亚组分析：主要Meta分析比较了全部6项试验中TI与皮下RAIA对HbA1c的影响（TI组620人，对照组675人）。合并分析显示两组HbA1c降低幅度无统计学显著差异（MD：-0.09；95%CI：-0.24至0.07；P=0.28；I2=35%）。按治疗方案进行亚组分析，直接比较TI与RAIA的两项研究中，两组HbA1c变化无显著差异（MD：0.06；95%CI：-0.25至0.36；P=0.6；I2=0%）；比较TI联合基础胰岛素与RAIA联合基础胰岛素的四项研究中，也未观察到HbA1c显著降低（MD：-0.12；95%CI：-0.31至0.08；P=0.11；I2=51%）。
定性评价：由于结局定义及测量存在异质性，无法对所有次要结局进行定量Meta分析，故进行叙述性综合。低血糖方面，所有六项试验中TI组的低血糖负担均低于皮下RAIA，减少最明显出现在餐后晚期（给药后2~6小时）。严重低血糖在各研究中均罕见。低血糖定义及报告指标在各试验中差异较大（自我监测血糖阈值、国际低血糖研究组分级、连续血糖监测获得的低于目标范围时间），限制了直接比较。体重方面，六项试验中有五项显示TI具有体重中性或轻度体重获益，两项试验报告TI组体重减轻而对照组体重增加，一项试验报告两组体重均无显著变化。INHALE-1扩展试验的长期随访显示，由RAIA转为TI治疗后BMI百分位下降。肺部安全性方面，咳嗽是TI最常见的不良事件，发生率为12%~48%，对照组为2%~4%，多为轻度、短暂性，局限于治疗初期。因咳嗽停药的比例在成人试验中为2.9%~5.7%，儿科试验为4.3%。第1秒用力呼气容积（FEV1）的变化轻微、非进行性，且在停药后可逆。最长随访数据显示，TI暴露52周内预测FEV1百分比无临床意义的显著变化，所有纳入试验均未报告严重肺部不良事件。
质量评估：所有六项研究的方法学质量总体良好，主要局限在于缺乏双盲设计，导致在干预偏离及潜在实施偏倚方面存在一定担忧。大多数研究的随机化及分配隐藏描述清晰，判定为低风险。结局测量方式一致且可靠，除干预措施外各组处理方式相同。通过漏斗图评估发表偏倚，尽管试验数量少，但视觉检查未发现明显不对称。
讨论
主要发现总结：非侵入性RAIA制剂的研发一直是糖尿病管理领域的长期目标，旨在克服皮下注射带来的依从性障碍。本系统评价与Meta分析综合了六项RCT的证据，结果显示TI与RAIA在降低HbA1c方面无统计学显著差异，尽管数值上TI略优。纳入大型儿科试验后，异质性升至中等水平（I2=35%），表明TI提供的血糖控制与皮下方案相当，但未显示出明确优越性。
解读与临床意义：合并估计值未达统计学意义，说明TI在降低HbA1c方面并未提供比RAIA更有意义的血糖优势。值得注意的是，纳入INHALE-1儿科试验（本Meta分析中规模最大）后，之前五项成人试验中观察到的微小但有统计学意义的HbA1c降低效应消失，并出现中度异质性。这可能归因于儿科人群TI剂量优化的挑战、学龄儿童频繁追加剂量的困难，以及TI组22%的早期停药率。这些实际操作障碍可能限制了TI在该人群中的降糖效果，这与成人试验结果一致，即遵守追加剂量方案与改善结局相关。然而，吸入型胰岛素的快速吸收特征可能带来HbA1c控制之外的优势。叙述性综合分析显示，在大多数试验中，TI与适度的体重获益及较低的低血糖负担（减少约25%~38%）相关。这些获益需与其特征性肺部不良事件相权衡，尤其是轻度短暂性咳嗽，导致成人试验中2.9%~5.7%、儿科试验中4.3%的患者停药。近期试验进一步证实，当TI以相当于RAIA两到三倍的剂量并频繁追加给药时，可一致地表现出更少体重增加、更低低血糖负担，以及相当或更优的患者满意度。因此，吸入型胰岛素的临床价值可能不在于血糖控制本身，而在于其独特的疗效-安全性特征，结合固有的给药便利性及对改善患者满意度的潜力，这些属性可能在临床实践中积极影响治疗依从性。TI在全球的持续扩张及监管里程碑提升了本分析的重要性。继INHALE-1儿科及成人试验的积极结果后，该产品已在印度获批，该国是全球糖尿病负担最高的国家之一。这种向庞大胰岛素依赖人群的扩展凸显了对TI疗效与安全性最新证据综合的迫切需求。值得注意的是，美国FDA近期已受理TI的补充生物制品许可申请，拟将适用人群扩大至4~17岁儿科患者，并设定了2026年5月29日的处方药使用者付费法案（PDUFA）目标行动日期，这是验证其安全性特征并为年轻人群开辟非侵入性治疗新途径的关键一步。本评价纳入了促成这些批准的数据，为临床医生及政策制定者在这些新市场中提供了及时的证据基础。
优势与局限性：本评价及时更新了吸入型胰岛素的证据。既往2025年的Meta分析仅聚焦于T1DM，而本研究纳入了包含T2DM患者的当代试验，这是关键优势。在两类糖尿病中均证明相当的血糖控制，不仅强化了在T1DM中的结论，也拓宽了发现的普遍性，尽管受限于T2DM参与者比例较低。此外，纳入首项TI儿科RCT将本评价的适用性延伸至成人群体之外。大多数试验的使用模式（单独用于餐时覆盖或联合基础胰岛素）与现实世界使用情况一致。尽管既往已有少量Meta分析，但多采用事件终点评估吸入型胰岛素与RAIA的效果，本研究通过计算从治疗开始至结束的均数差，增强了结果的稳健性，并提供了更精确的解读。全面的检索策略、严格的RCT纳入标准及正式合并分析（总体I2=35%，TI单独亚组I2=0%）均加强了本评价的方法学。然而，也存在若干局限性。合格试验数量有限、样本量较小及结局报告不一致（尤其是低血糖、体重及肺部不良事件）影响了证据强度，导致这些终点只能进行叙述性综合。肺部安全性方面，最长的对照数据仅延伸至26周，非对照扩展数据提供至52周。尽管一项全面的肺部安全性综述指出，TI在临床试验及上市后监测的5500余名患者中仅表现为轻度可逆的肺功能变化，无新的安全性信号，但仍缺乏超过一年的长期数据。儿科试验虽提供了最大样本量，但也引入了异质性，因儿童的实际给药挑战可能导致TI疗效被低估。按糖尿病类型进行亚组分析的意愿因该试验无法区分T1DM与T2DM数据而未能实现。此外，纳入开放标签设计的研究可能引入实施及检测偏倚。临床异质性也存在于纳入试验之间，包括研究人群（成人vs 4~17岁儿童）、糖尿病病程（4.5~21年）、治疗时长（4~26周）、对照方案及TI给药策略的差异，这些因素可能共同导致了统计学异质性的增加。漏斗图未显示明显的发表偏倚，但因研究数量少（n=6），该方法的可靠性有限。鉴于吸入型胰岛素产品开发历史上存在企业参与，不能完全排除报告偏倚的可能性。
实践与研究启示：现有证据表明TI提供与传统皮下方案相当的血糖控制。临床医生及政策制定者应将其与安全性、肺部影响、低血糖风险、成本及患者偏好进行权衡。在实践中，吸入型胰岛素可能对有明显针头焦虑、餐时给药便利性是依从性主要决定因素、担心低血糖风险或优先考虑体重中性，以及口服治疗失败但不愿起始注射治疗的T2DM患者最具价值。成本与可及性是TI现实应用的重要考量。TI的价格因保险覆盖、药房及制造商优惠计划的使用而有显著差异，符合条件的商业保险患者支付金额可能远低于标价。此外，TI仅在少数国家上市，地理可及性也限制了其全球广泛应用。比较TI与皮下RAIA方案的成本效益分析仍然有限，这是卫生经济学领域的重要空白。未来研究必须优先开展长期（>1年）研究，评估血糖控制持久性及肺部安全性，尤其是在新获批的儿科人群中。这些试验应尽可能由独立机构资助，采用标准化的低血糖及肺功能（肺量测定法）结局指标，并纳入关于生活质量及治疗满意度的稳健患者报告结局指标。
结论
吸入型胰岛素可提供与皮下RAIA相当的血糖控制，六项RCT的合并分析显示其在降低HbA1c方面无统计学显著差异。其临床特征表现为一致的低血糖风险降低信号、体重中性或轻度体重获益，以及改善的患者满意度，但代价是较高的、可管理的呼吸道症状（如咳嗽）发生率。因此，吸入型胰岛素的临床价值可能较少依赖于血糖控制的优越性，而更多在于其作为一种患者偏好、非侵入性的替代方案，提供独特的风险-获益平衡。它可能在优先考虑非侵入性给药、更低低血糖负担或体重稳定的个体中，提高治疗依从性及生活质量。未来研究应优先关注长期肺部安全性、儿科疗效优化及这些以患者为中心的结局，这对于充分确立其在现代糖尿病治疗体系中的地位至关重要。
