**引言与目标：** 目前的指南仅推荐在获得持续病毒学应答（SVR）后的肝硬化慢性丙型肝炎（CHC）患者中进行肝细胞癌（HCC）监测。随着监测的成本效益阈值降至每年0.7%，将监测范围扩大到无肝硬化患者的必要性仍存在争议。研究人员旨在开发并验证一个简单的模型，用于对无肝硬化（CHC）患者在获得（SVR）后的（HCC）风险进行分层。
**材料与方法：** 这是一项包含5741名接受直接抗病毒药物（DAA）治疗且治疗前纤维化-4（FIB-4）指数 < 3.25的（CHC）患者的多中心队列研究（推导队列 = 1902人；验证队列 = 3839人）。研究人员使用Cox回归分析推导出了（HCC）的风险模型。
**结果：** 在中位随访3.5年期间，共有85名患者发展为（HCC）。年龄成为关键的分层因素：在小于65岁的患者中，综合评分表现最佳，而在大于或等于65岁的患者中，仅靠甲胎蛋白（AFP）就足够了。年龄大于或等于65岁是预先设定的，因为其发病率超过了每年0.7%的年监测阈值。在小于65岁的患者中，SFA评分（男性：1分，AFP ≥ 6 ng/mL：1分，FIB-4 ≥ 2.5：2分；范围：0-4分）表现出极强的区分度（推导队列一致性指数（C-index）为0.90，验证队列为0.84）。SFA ≥ 3分定义了一个年（HCC）发病率为2.9%的高危组。在大于或等于65岁的患者中，仅AFP ≥ 6 ng/mL就可预测高风险（年发病率为3.5%；推导队列C-index为0.826，验证队列为0.792）。AFP ≥ 6 ng/mL和FIB-4 ≥ 2.5的阈值是通过推导队列中的约登指数确定的，并在随后进行了验证。
**结论：** SFA评分（针对小于65岁患者）和AFP截断值（针对大于或等于65岁患者）识别出了一小部分具有足够高（HCC）风险的无肝硬化（CHC）患者，从而证明在获得（SVR）后继续进行监测是合理的。这一简易模型为这一被忽视的人群提供了精准的（HCC）监测支持。
### 病毒清除后无肝硬化慢性丙型肝炎患者肝癌风险分层研究解读
#### 一、 研究背景
在接受直接抗病毒药物（DAA，直接抑制丙肝病毒复制的口服特效药）治疗并获得持续病毒学应答（SVR，指抗病毒治疗结束后检测不到病毒RNA，通常代表病毒被临床清除）后，慢性丙型肝炎（CHC，由丙型肝炎病毒引起的慢性肝脏炎症）患者的肝细胞癌（HCC，发生于肝脏的恶性肿瘤）发生率已显著降低。然而，进展性慢性肝病（ACLD）患者在获得SVR后仍面临极大的HCC风险，需要接受持续的HCC监测。
与之相对的是，现行国际指南（包括美国肝病研究学会和欧洲肝病学会）并不推荐对无肝硬化的CHC患者在获得SVR后进行持续的HCC监测。然而，近年来的真实世界证据表明，这种一刀切的方法可能会低估这部分患者的风险。多项研究显示，在无肝硬化或治疗前纤维化-4（FIB-4，一种利用患者年龄、血小板及转氨酶估算肝细胞损害和纤维化程度的无创指标）指数 < 3.25的患者中，其残留的HCC年发病率仍超过1%，这已经超过了临床上广泛接受的每年0.7%的监测成本效益阈值。由于无肝硬化患者占丙肝治疗人群的近60%，缺乏风险分层可能导致监测不足并延迟HCC的诊断，暴露了当前临床管理中的关键空白。目前的大多数HCC预测模型主要专注于肝硬化或重度肝纤维化患者，且通常依赖复杂的基因或生化标志物，限制了其在基层医疗机构的临床应用。因此，迫切需要一种简单、易获取且广泛适用的模型，以在无肝硬化人群中识别高危患者。
#### 二、 研究概述
为了解决这一未满足的临床需求，研究人员开展了本项研究。研究人员旨在识别治疗前FIB-4 < 3.25的CHC患者在SVR后发生HCC的关键临床预测因素，并专门为该无肝硬化人群量身定制一个临床实用的风险预测模型，以精细化评估SVR后的风险并支持精准HCC监测。这项研究发表在学术期刊《Annals of Hepatology》上。
研究表明，在小于65岁的患者中，由性别、治疗前甲胎蛋白（AFP，一种常用的肝癌血液生物标志物）和FIB-4指数组成的SFA评分（Sex, AFP, FIB-4 Score）能够极好地实现风险分层；而对于大于或等于65岁的患者，仅治疗前AFP水平即可有效预测HCC风险。这一简易模型成功识别出一小部分具有足够高HCC风险的无肝硬化CHC患者，从而证明继续监测的合理性，同时也为占绝大多数的低危患者免于过度检查提供了依据。该研究对于在被忽视的无肝硬化SVR人群中实施精准HCC监测具有重要的临床指导意义。
#### 三、 方法学概述
本研究利用了来自多中心的前瞻性与回顾性队列。推导队列（Derivation Cohort）共纳入了1902名于2015年3月至2020年10月期间在长庚纪念医院林口分院接受DAA治疗并成功获得SVR、且治疗前FIB-4 < 3.25的CHC患者；外部验证队列（Validation Cohort）则纳入了来自长庚纪念医院嘉义分院和嘉义基督教医院的3839名符合相同筛选标准的患者。研究人员收集了患者的基础临床特征和实验室指标，通过单变量和多变量Cox比例风险回归模型筛选HCC的独立预测因子，并据此构建了SFA评分。随后使用受试者工作特征曲线下面积（AUROC，评估诊断模型区分能力的指标）和一致性指数（C-index，用于评估生存分析模型预测准确性的指标）等在验证队列中评估该模型的区分度和校准度。
#### 四、 研究结果
##### 3.1. 研究群体
在1902名FIB-4 < 3.25的推导队列患者中，平均年龄为59岁，其中44%为男性。在中位随访3.4年期间，共有29名患者发展为HCC，5年累积发病率为2.8%，年发病率为0.5%/人年。若按年龄分层，大于或等于65岁患者的5年累积发病率和年发病率（5.5%和0.8%/人年）显著高于小于65岁的患者（1.5%和0.4%/人年），且大于或等于65岁人群的年发病率已超过0.7%的监测阈值，这支持将65岁作为年龄分层的临床截断值。
##### 3.2. 肝细胞癌发生的危险因素
通过多变量Cox回归分析，研究人员发现：在推导队列中，男性（调整后危险比（aHR）：3.136）、治疗前AFP ≥ 6 ng/mL（aHR：7.135）以及治疗前FIB-4 ≥ 2.5（aHR：4.490）是HCC发生的独立预测因子。在小于65岁的亚组中，上述三个变量仍显著相关，其中FIB-4 ≥ 2.5的关联性最强（aHR：9.985）；而在大于或等于65岁的亚组中，仅治疗前AFP ≥ 6 ng/mL是HCC风险的独立预测因子（aHR：5.903）。
##### 3.3. 治疗前AFP和FIB-4评分优于SVR时测定值
在小于65岁的患者中，研究人员对比了基线（治疗前）与SVR后12周（SVR
12）的FIB-4和AFP水平对HCC的预测性能。结果表明，治疗前的指标在预测HCC方面表现出比SVR
12测定值更优异的区分度（FIB-4的AUROC为0.869对0.754；AFP的AUROC为0.737对0.621）。因此，最终的模型构建保留并采用了治疗前基线值。
##### 3.4. 使用SFA评分和AFP进行肝细胞癌风险分层
在小于65岁的推导队列患者中，研究人员构建了简易的SFA评分（男性计1分，治疗前AFP ≥ 6 ng/mL计1分，FIB-4 ≥ 2.5计2分；总分0-4分）。结果显示，SFA ≥ 3分定义了高危组（占8%的患者），其5年累积发病率为12.8%，年发病率高达2.9%，远超0.7%的阈值；而SFA < 3分则为低危组，年发病率仅0.1%。该评分的C-index达到0.896。而在大于或等于65岁的患者中，仅以治疗前AFP ≥ 6 ng/mL作为分层标准，其高危亚组的5年累积发病率为23%，年发病率为3.5%；而AFP < 6 ng/mL者的年发病率仅0.3%。
##### 3.5. SFA评分的验证及推荐的肝细胞癌监测算法
在包含3839名患者的外部验证队列中，中位随访3.9年期间共有56例HCC事件。在小于65岁患者中，高危组（SFA ≥ 3分）的年发病率为1.5%/人年，模型表现出了稳健的预测效能（C-index为0.837，特异性89%，阴性预测值99%）。在大于或等于65岁患者中，治疗前AFP ≥ 6 ng/mL同样成功识别出了高危人群（5年累积发病率11%对3%；年发病率2.1%对0.6%）。
##### 3.6. 基于DAA治疗的FIB-4 < 3.25丙型肝炎患者肝细胞癌监测推荐算法
研究人员提出，对于治疗前FIB-4 < 3.25的无肝硬化患者，应采用基于年龄的精准分层：小于65岁且SFA评分 ≥ 3分，或大于或等于65岁且治疗前AFP ≥ 6 ng/mL的患者，其HCC年发病率均超过0.7%的经济学监测阈值，应在SVR后继续接受每6至12个月的腹部超声和AFP检测，尤其是SVR后的前5年内（此时风险最高）。而其余低危患者（小于65岁且SFA < 3，以及大于或等于65岁且治疗前AFP < 6 ng/mL）则可安全地免于持续监测。
#### 五、 讨论与结论
##### 讨论
在这项前瞻性与回顾性多中心真实世界研究中，研究人员成功开发并验证了一个基于年龄分层的简易筛查算法。该研究直接挑战了现行国际指南（如AASLD和EASL）关于无肝硬化CHC患者在SVR后无需监测的推荐。结果表明，这部分被指南判定为“安全”的患者中，实际上有约10%的人群其HCC发病率远超每年0.7%的成本效益阈值。
研究结果与既往关于年龄、性别和AFP作为HCC核心危险因素的研究高度一致，并将这些关联成功延伸到了无肝硬化领域。相比于现有的预测模型，本算法极为简便实用，仅需在治疗前的单一时间点获取三个常规临床指标（性别、AFP、FIB-4），极易在基层医疗机构推广。虽然本研究由于未获取大部分患者的肝脏弹性测定值而存在局限，但这也恰恰增强了模型在医疗资源匮乏地区的适用性。此外，虽然由于随访时间限制（中位3.4年）可能低估了5年后的极晚期HCC事件，但由于SVR后的HCC风险在3至5年内达到顶峰，因此该模型在早期高风险窗的预测价值极高。
##### 结论
研究人员提出了一个基于证据的、按年龄分层的算法，用于对接受DAA治疗且FIB-4 < 3.25的CHC患者进行HCC监测。SFA评分能够有效识别小于65岁的高危个体，而治疗前的AFP截断值（≥ 6 ng/mL）能够识别出大于或等于65岁的高危个体。这些简单、易于获取的变量有利于在SVR后对原本被忽视的无肝硬化患者进行精准的HCC风险分层。
