背景：慢性鼻窦炎伴鼻息肉（Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps, CRSwNP）以慢性炎症为特征，全球患病率约1–4%，常伴哮喘，标准治疗受限于复发率高及疗效不持久。目前关于CRSwNP内利用代谢重编程（Metabolic Reprogramming）的分子环路及免疫微环境互作认识尚不充分。方法：研究人员利用GEO数据库中CRSwNP数据集进行生物信息学分析以鉴定代谢重编程相关的差异表达基因（Differentially Expressed Genes, DEGs），随后通过加权基因共表达网络分析（Weighted Gene Co-expression Network Analysis, WGCNA）及机器学习算法筛选关键调控基因，并评估其与免疫微环境的关系。为进一步探究致病机制，研究人员进行单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）描绘细胞表达模式，并应用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析评估潜在因果关系，关键分子经实时荧光定量PCR（quantitative real-time PCR, qRT-PCR）实验验证。结果：研究人员鉴定出21个与CRSwNP相关的代谢重编程相关DEGs，经机器学习筛选出8个核心基因——ERBB4、FBP1、HMGCS2、LYZ、NDRG2、PIP、PYCR1及SLC43A1，基于这些标志物构建的预测模型具有高诊断效能（AUC＝0.979）。单细胞分辨率分析显示这些基因在不同免疫细胞亚群中具有差异表达模式。MR分析确定FBP1、LYZ及NDRG2低表达可能是CRSwNP的危险因素。后续独立样本qRT-PCR验证了这些基因在CRSwNP组织中下调。结论：本研究系统鉴定并验证了CRSwNP中具有诊断价值的代谢重编程相关基因集，这些发现不仅深化了对CRSwNP发病机制的分子理解，还为开发聚焦于代谢方向的诊断与治疗新途径提供了平台。
本研究发表于《Frontiers in Immunology》。
慢性鼻窦炎伴鼻息肉（Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps, CRSwNP）是一种以鼻黏膜慢性炎性增生为特征的常见上呼吸道疾病，患者表现为持续性鼻塞、嗅觉减退及分泌物增多，严重者可致鼻窦功能受损，显著降低生活质量。现有标准治疗以皮质类固醇和内镜鼻窦手术为主，但术后复发率高、长期疗效有限；生物制剂虽为新选项，却受限于费用及应答差异。目前缺乏可用于早期诊断或分型的分子工具。近年研究发现，代谢重编程（Metabolic Reprogramming）——即细胞为适应微环境变化而重塑糖脂氨基酸代谢——在慢性炎症及肿瘤中发挥核心作用，CRSwNP组织中存在有氧糖酵解（Warburg效应）增强及长链不饱和脂肪酸异常积聚现象，但代谢重编程与免疫微环境互作的系统性分子网络尚未阐明。因此，研究人员开展此项研究，旨在从代谢视角系统挖掘CRSwNP相关分子特征及诊断标志物。
主要关键技术方法：研究人员采用GEO数据库训练集GSE136825（42例CRSwNP、28例正常鼻黏膜）及验证集合并GSE72713与GSE179265（23例CRSwNP、10例对照），scRNA-seq数据来自GSE202100（5例CRSwNP）。通过DESeq2筛选差异表达基因（DEGs, |log2FC|>1, FDR<0.05），与GeneCards获取之代谢重编程相关基因取交集得MR-DEGs；经WGCNA筛选疾病相关模块基因，再联合袋装决策树、贝叶斯、LVQ、LASSO、随机森林（Random Forest, RF）及Boruta六种机器学习算法取共识核心基因；构建列线图（Nomogram）诊断模型并以ROC曲线评价；CIBERSORT反卷积评估22种免疫细胞浸润及与核心基因相关性；Seurat处理scRNA-seq进行细胞聚类注释及核心基因细胞定位；两样本孟德尔随机化（Two-sample Mendelian Randomization, MR）以eQTLGen为暴露、IEU OpenGWAS中CRSwNP为结局评估因果；临床标本经qRT-PCR验证核心基因表达。
研究结果：
3.1 代谢重编程相关关键DEGs的鉴定与功能富集分析：研究人员在GSE136825中鉴定2024个DEGs（1207上调、817下调），与1527个代谢重编程相关基因取交集获128个MR-DEGs。GO分析富集于长链脂肪酸转运活性、单糖结合、ERK1/2级联调控等条目；KEGG显著富集于癌症中枢碳代谢（Central Carbon Metabolism in Cancer）、果糖与甘露糖代谢、磷酸戊糖途径及PI3K-Akt信号通路，提示代谢重编程参与CRSwNP发生。
3.2 CRSwNP相关基因模块的WGCNA分析：软阈值β=4构建无标度网络，鉴定11个模块，其中绿色模块（377基因）与CRSwNP呈最强负相关（r=-0.72, P=1.8×10-12），黄色模块呈最强正相关（r=0.58），选取绿色模块基因为候选。
3.3 代谢重编程动态映射筛选CRSwNP诊断标志物：绿色模块与MR-DEGs交集得21基因，六种机器学习共识筛选保留至少五种算法共同识别的8个核心基因（hub-MRDEGs）：ERBB4、FBP1、HMGCS2、LYZ、NDRG2、PIP、PYCR1、SLC43A1，定位于不同染色体。
3.4 基于代谢重编程标志物的诊断列线图构建：训练集中8个hub-MRDEGs在CRSwNP组均显著下调（P<0.05）。构建列线图风险预测模型，校准曲线显示预测与实际吻合良好；决策曲线分析（Decision Curve Analysis, DCA）表明模型在临床适用阈值内具净获益；训练集ROC曲线下面积AUC=0.979，独立验证集AUC=0.947，证实模型具优良判别力。
3.5 免疫微环境谱分析与MR-DEGs相关性：CIBERSORT显示CRSwNP组M2巨噬细胞、中性粒细胞及静息肥大细胞比例显著升高，浆细胞比例降低。FBP1、ERBB4、NDRG2、PYCR1与γδ T细胞及活化树突状细胞呈负相关，ERBB4和NDRG2与静息记忆CD4+T细胞正相关；SLC43A1、PIP、LYZ与巨噬细胞亚群（M0/M1）正相关，与嗜酸性粒细胞或M2巨噬细胞负相关，提示hub-MRDEGs参与塑造CRSwNP免疫微环境。
3.6 鼻息肉单细胞转录组分析：UMAP聚为13簇，注释为普通髓系祖细胞（Common Myeloid Progenitors, CMPs）、上皮细胞、单核细胞、中性粒细胞及T细胞。FBP1高表达于单核细胞及CMPs；LYZ富集于单核细胞及中性粒细胞；NDRG2在上皮细胞及单核细胞较高。低FBP1、低LYZ、低NDRG2表达组分别呈现特定细胞构成偏向。qRT-PCR验证FBP1、LYZ、NDRG2在CRSwNP组织中较对照显著下调（P<0.01）。
3.7 代谢重编程相关基因表达的MR分析：逆方差加权（Inverse-Variance Weighted, IVW）法显示遗传预测的高表达LYZ（OR<1, P<0.05）、NDRG2（OR<1, P<0.05）及FBP1（OR<1, P<0.05）与CRSwNP风险降低相关，留一法敏感性分析证实结果稳健，提示FBP1、LYZ和NDRG2低表达可能为CRSwNP危险因素。
3.8 qRT-PCR验证：临床独立队列（CRSwNP n=24，对照n=16）中FBP1、LYZ、NDRG2表达显著低于对照组（P<0.01），与其余分析结果一致。
讨论与结论翻译：研究人员确认CRSwNP中存在特征性代谢重编程，系统鉴定并验证FBP1、LYZ及NDRG2等代谢重编程相关基因为CRSwNP中具有诊断价值的分子，孟德尔随机化为其表达与疾病间关联提供了因果推断支持。这些结果不仅增进了对CRSwNP发病机制的理解，也为未来基于代谢视角的分子分型、早期精准诊断及靶向治疗奠定了基础。后续研究应聚焦上述核心基因的功能验证及在更大规模多中心队列中的诊断效能确认。
