升主动脉瘤中临床可转化基于突变(Mutation-Based)的生物标志物：一项文献计量学研究

摘要：升主动脉瘤(Ascending Aortic Aneurysm, AAA)通常在破裂或急性夹层(Dissection)发生前无临床症状，而依赖直径阈值的评估方法存在显著的风险异质性，可通过基因变异(Genetic Variant)指导的生物标志物(Biomarker)予以降低。通俗而言，临床可转化变异生物标志物是指能够改变诊断、家系筛查、随访强度或预防性手术时机决策的遗传学发现。研究人员开展了一项跨数据库文献计量学研究，旨在阐明升主动脉瘤中临床可转化基于变异的生物标志物研究的智力结构与主题演变。检索Web of Science核心合集(Core Collection)、Scopus及PubMed，采用涵盖胸/升主动脉瘤表型、基因组变异及生物标志物/临床转化的概念驱动检索词；检索与导出于2026年1月10日执行，时间范围为1997年至2025年。经数据协调、去重及标题/摘要与元数据的裁定筛选后，纳入1346篇合格期刊论文与综述，使用bibliometrix及VOSviewer进行分析，计算生产力/影响力指标，构建合著、共被引及关键词共现网络并叠加时间维度。文献量呈快速增长（年增长率15.35%），分布于478种来源，篇均作者数8.94人，国际合著率24.67%，平均文献年龄9.28年，篇均被引30.68次。美国为主导中心（405篇文献，17383次被引），西欧形成紧密集群，中国产出增长迅速（155篇）但引文强度较低。概念核心锚定于综合征性及遗传性胸主动脉疾病(Hereditary Thoracic Aortic Disease, HTAD)遗传学（如Marfan综合征、Loeys–Dietz综合征；FBN1及TGF-β信号通路），日益关联诊断、变异解读、风险分层(Risk Stratification)、指南与管理。生命周期模型提示发文量约于2028年达峰值，意味着研究重心将从基因发现转向变异解读、实施及兼顾公平性的验证。值得注意的是，低资源地区参与度整体仍较稀疏。

论文解读：《Clinically Translatable Mutation-Based Biomarkers in Ascending Aortic Aneurysm: A Bibliometric Study》

本研究发表于《HUMAN MUTATION》。升主动脉瘤（Ascending Aortic Aneurysm, AAA）起病隐匿，破裂或急性夹层（Aortic Dissection）是其主要致死原因，现行仅靠主动脉直径和生长率等解剖学指标进行风险分层存在明显异质性——部分患者可在未达到传统手术阈值时发生不良事件，而部分相似影像学表型者病程迥异。近三十年研究证实相当比例AAA具遗传介导背景，涵盖综合征性（如Marfan综合征〔Marfan Syndrome, MFS〕、Loeys–Dietz综合征〔Loeys–Dietz Syndrome, LDS〕）、非综合征性遗传性胸主动脉疾病（Hereditary Thoracic Aortic Disease, HTAD）及二叶式主动脉瓣（Bicuspid Aortic Valve, BAV）相关主动脉病；致病（Pathogenic）或疑似致病（Likely Pathogenic）基因变异可确诊、启动级联筛查（Cascade Screening）、强化影像随访甚至提前预防性手术。然而临床转化不均衡：外显率（Penetrance）与表现度（Variable Expressivity）变异大，意义未明变异（Variant of Uncertain Significance, VUS）常见却不应单独触发不可逆决策，基因型–表型关联（Genotype–Phenotype Correlation）需多队列验证，且证据分散于遗传学、心内外科及罕见病期刊。为从领域层面厘清基于变异的生物标志物研究之知识架构、演化脉络与合作态势，研究人员开展此项跨数据库文献计量学（Bibliometric Study）分析。

主要技术方法简述：

研究人员以概念驱动检索式检索Web of Science Core Collection、Scopus和PubMed中1997–2025年文献，检索日统一为2026年1月10日。经去重、题目/摘要初筛及全文元数据复筛，最终纳入1346篇期刊论文与综述。采用R进行跨库数据协调（DOI/PMID精确匹配＋题名规范化概率匹配）、作者/机构/国家字段标准化及关键词同义词合并。使用bibliometrix（R包）计算年产出、年增长率、篇均被引、h类指数及单国/多国合著比；使用VOSviewer构建作者/机构/国家合著网络、引文/共被引（Co-citation）网络、文献耦合（Bibliographic Coupling）及关键词共现（Keyword Co-occurrence）网络，采用关联强度（Association Strength）归一化，模块聚类并叠加平均发表年做时间可视化，关键词经受控词表合并语义变体但区分不同临床含义的基因/表型术语。

3. Results（结果）

3.1. Analysis of the Overall Situation in This Field（领域总体概况分析）： 纳入1346篇文献，年增长率15.35%，分布于478种来源，篇均作者8.94人，国际合著率24.67%，篇均被引30.68次，平均文献年龄9.28年。三字段图显示领域知识核心由FBN1、TGF-β通路及MFS/LDS等奠基性基因发现文献锚定，并与当代临床转化学者（如Milewicz, Jondeau, Boileau, De Backer等）相连，表明该领域已从描述性综合征报道走向变异知情的风险分层与临床决策。低单作者数和高合作度反映其依赖多中心联盟积累足够家系与队列。

3.2. Publication Volume Trends Over Time and Future Projections for This Field（年度发文量趋势与未来预测）： 发文分三阶段——探索期（1997–2004，<20篇/年），增长期（2005–2013，NGS普及与HTAD指南推动，升至51篇/年），巩固扩张期（2014起，2018年后加速至2025年109篇）。生命周期模型预测约2028年达峰值后渐缓，提示未来重心将由新高外显率基因发现转向变异解读精细化、多组学/影像整合及既有工具的临床路径嵌入。

3.3. National Co-Occurrence Analysis（国家共现分析）： 美（405篇，17383次被引）居网络中心，与西欧、东亚、大洋洲密集协作；意、德、法、荷、比、英形成西欧紧密集群（比利时47篇获4599次引证显示高影响力）；中国为第二产出国（155篇）但篇均被引偏低；日、加、西、韩、澳参与核心协作；中低收入国多居边缘。反映技术与资金门槛限制低资源区参与。

3.4. Analysis of Collaborative Models Among Countries（国家间合作模式分析）： 美、中多以通讯作者国身份产出大量单国论文（SCP），体现本土大样本独立完成能力；西欧诸国多国合著（MCP）比例更高，符合EU资助与跨国主动脉病注册惯例。全球呈美–西欧–东亚/澳为骨干的"核心–边缘"枢纽辐射（Hub-and-Spoke）结构。

3.5. Co-Occurrence Analysis of Institutions（机构共现分析）： 核心枢纽含Université Paris Cité（271篇）、AP-HP（261篇）、Harvard University、INSERM、Univ. Texas System、Johns Hopkins、Mayo Clinic（均>100篇）。时间叠加示欧洲机构早期贡献大，美机构（Baylor, UTHealth, Mayo）持续活跃，中机构（Capital Medical Univ., Sun Yat-sen Univ.）2015年后入网，印证需大型三级中心汇聚病例与基因–表型数据。

3.6. Journal Analysis（期刊分析）： 载文量最高为American Journal of Medical Genetics Part A（60篇），次为Genetics in Medicine与Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery（各25篇）；本地被引频次最高者为Circulation与Nature Genetics（合计近4500次引），说明奠基性病理生理与关键基因发现多首发于综合顶刊再被专科期刊引用深化。时间示早期偏传统心血管外科刊，近趋多学科与遗传学OA刊。

3.7. Keyword Co-Occurrence Analysis（关键词共现分析）： 高频词为mutations（378次）、marfan syndrome（277+269次）、aneurysm（183次）、diagnosis（159次）、dissection（155次）、management（146次）、loeys-dietz syndrome（134次）。三大聚类——①综合征与基因（FBN1, TGFBR1/2, MFS, LDS, 基因型–表型关联）；②主动脉瘤/夹层+BAV+影像评估；③TGF-β/纤连蛋白-1(Fibrillin-1)/细胞外基质(ECM)/平滑肌细胞/发病机制。诊断、基因检测、指南、手术、妊娠等桥接词体现向临床实施倾斜。时间叠显示由基础/综合征定义（冷色）向登记、指南、风险分层（暖色）演化。

3.8. Trend Topic Analysis（趋势主题分析）： 2000–2005年聚焦FBN1、EGF样结构域、连锁分析与家系描述；2005–2012年扩展至TGF-β通路、小鼠模型与综合征分类细化；2012年起NGS推广后转向风险分层、手术时机及家系管理；2016年后涌现HTAD、VUS分类、遗传检测、Mendelian随机化等，标志向多基因/多综合征整合与标准化变异解读框架过渡。

讨论与结论总结：

讨论指出该领域已由边缘课题发展为成熟协作密集型方向，知识核心仍为FBN1/TGF-β通路相关HTAD，但生命周期模型预示即将达峰，未来应聚焦变异解读标准化、VUS处理、祖先多样性、基因型引导的手术阈值前瞻性验证及卫生经济学评估。合作呈美/西欧主导、中量产出上升但影响力待提升、低资源区边缘化的核心–边缘结构，可能致生物标志物阈值人群代表性偏差。期刊与关键词图谱印证遗传–心血管交叉性质及由病例报告向指南导向之转化。研究局限含数据库收录偏向英语及高收入国产出、题摘筛选对旧文献信息不全、引文为提取日快照、作者/机构消歧残留误差及文献计量无法直接评判临床有效性。

Conclusion（结论翻译）： 本研究表明，尽管升主动脉瘤中临床可转化基于变异的生物标志物研究已扩展为成熟且协作密集的领域，其主题聚焦度与全球参与仍不均等，发现阶段仍超前于严格临床实施。引用密度与网络中心性本身不保证患者获益，但以FBN1相关疾病、TGF-β通路综合征及HTAD为核心形成的紧密期刊、国家与机构群，预示变异知情分类、随访及手术时机判定将嵌入日常诊疗。高产中心与代表性不足地区间鸿沟及单基因高外显率标记物同新兴多基因、多组学及影像信号间的落差，凸显集中化基础设施与长期注册之双刃效应。精细基因型–表型关联、顾及祖先的变异解读、统一VUS分级及多样本前瞻结局验证（尤在家族注册队列中）仍不可或缺，确保基于变异的工具细化而非僵化夹层预防的风险阈值。未来工作应致力于将既有基因框架与策选变异库、纵向注册及实施科学结合的多国多层联盟，推进更早发现、更公平风险分层及真正临床可转化的升主动脉瘤基于变异的生物标志物于全球范围应用。