综述：SRPK2在不同类型癌症中的致癌作用：一项系统综述

研究人员开展了一项系统综述，旨在评估现有证据中关于丝氨酸/精氨酸蛋白激酶2（serine/arginine protein kinase 2, SRPK2）在各类癌症中促肿瘤发生及促转移作用的研究。该综述纳入了一系列临床前研究，主要围绕四个核心方向展开：涉及SRPK2的癌症相关信号通路；其预后相关性；对转移和/或肿瘤表型的影响；以及抑制SRPK2所产生的抗肿瘤和/或抗转移效应。在此，研究人员总结了SRPK2发挥致癌功能的机制，并探讨了靶向该激酶的潜在治疗价值。SRPK2可能通过其经典的可变剪接功能，以及参与多种细胞信号通路来促进癌症进展。此外，SRPK2在多种人类恶性肿瘤中的高表达始终与患者不良临床结局相关。这些发现共同表明，SRPK2是一个极具潜力的治疗靶点和候选肿瘤生物标志物。

1 引言

可变剪接（alternative splicing, AS）是一种精细调控的转录后加工过程，通过移除初级信使RNA（mRNA）转录本中的内含子，并将外显子以不同组合连接，产生不同的成熟mRNA异构体。生理条件下，可变剪接参与调控细胞功能并维持组织稳态；而一旦失调，可变剪接可导致包括癌症在内的多种疾病发生。在癌症中，可变剪接失调通过产生致癌mRNA异构体编码促肿瘤蛋白驱动肿瘤发生，这些蛋白可支持细胞不受控增殖、凋亡逃逸、迁移、侵袭及代谢重编程，同时也可能导致抗癌治疗耐药。因此，解析可变剪接失调相关的分子、其在细胞信号通路中的作用及对肿瘤发生与转移的影响，对阐明癌症生物学中的这一复杂过程至关重要。

丝氨酸/精氨酸蛋白激酶1和2（serine/arginine protein kinase 1 and 2, SRPK1/2）是调控可变剪接的核心分子，经典上由表皮生长因子/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（EGF/PI3K/Akt）信号通路激活，通过磷酸化富含丝氨酸/精氨酸（serine/arginine-rich, SR）的蛋白质发挥作用，后者调控剪接位点选择并促进剪接体组装。SRPK1和SRPK2均在多种癌症中过表达，且与驱动疾病进展的异常可变剪接事件直接相关。相较于SRPK1的致癌功能已被相对充分表征，SRPK2的研究仍较为有限。尽管已有证据表明SRPK2高表达与侵袭性肿瘤表型相关，并参与促进肿瘤进展的多样信号通路，但其致癌功能的系统认知及抑制效应仍待完善。本综述旨在整合现有关于癌症中SRPK2相关信号通路、预后意义、肿瘤进展作用及抑制其活性产生的抗肿瘤与抗转移效应的证据。

2 材料与方法

本研究严格遵循系统综述首选报告条目（PRISMA）指南开展，方法学方案已在开放科学框架（OSF）平台注册。研究的核心问题是“SRPK2在不同类型癌症中的致癌作用是什么”，次要问题包括SRPK2对致瘤与转移的效应、其发挥作用的细胞信号通路，以及抑制该激酶产生的抗肿瘤与抗转移效应。

检索策略覆盖截至2025年7月发表的所有相关研究，采用医学主题词（MeSH）与Emtree词汇的标准化描述符，检索式为（“Serine-Arginine Protein Kinase 2”OR“Serine/Arginine Protein Kinase 2”OR“Serine Arginine Protein Kinase 2”OR SRPK2 OR“SRPK 2”）AND（cancer OR adenocarcinoma OR neoplasia OR neoplasm）。纳入标准为研究SRPK2在癌症中的致瘤与转移作用、促进肿瘤进展的信号通路，或靶向SRPK2的基因与药理干预效应；排除会议论文、综述、非癌病理背景下SRPK2相关研究，以及仅聚焦SRPK2抑制剂结构、化学或理化表征而无细胞系与动物模型生物学验证的研究，无语言限制。

研究检索自Embase、Scopus、ScienceDirect、PubMed与Web of Science数据库，经去重后由两名研究者独立完成标题与摘要初筛，再对全文进行复筛，分歧通过共识或由第三位研究者裁决。数据提取内容包括研究基本特征、SRPK2相关致癌信号通路、致瘤与转移结局、抑制效应及预后意义，并按癌症类型分组。动物实验偏倚风险采用SYRCLE（Systematic Review Centre for Laboratory Animal Experimentation）工具评估，方法学质量采用CAMARADES（Collaborative Approach to Meta-Analysis and Review of Animal Data from Experimental Studies）量表评分，分为低（1–3分）、中（4–7分）、高（8–10分）质量。研究中使用了Grammarly、Gemini与ChatGPT优化文本清晰度与语法，所有建议均由作者批判性审核后采纳，作者对全文内容负完全责任。

3 结果与讨论

3.1 检索结果与研究特征

初始检索共获得475条记录，去重后331篇进入标题与摘要筛选，排除284篇；剩余47篇进入全文筛选，最终22项研究符合纳入标准。18项研究使用人癌细胞系，涵盖乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、头颈癌、白血病、肝癌、胰腺癌、前列腺癌与肺癌；3项研究使用小鼠黑色素瘤细胞系；1项研究未使用细胞系。8项研究使用动物模型。

干预方式上，8项研究诱导SRPK2过表达，1项使用磷酸模拟突变体，2项使用激酶失活或磷酸缺陷突变体，1项间接刺激SRPK2表达，3项使用重组蛋白评估SRPK2活性。14项研究实施基因干预（敲低或敲除），10项研究探索药理抑制剂，其中5项联合基因与药理手段验证SRPK2的致癌作用。

3.2 预后意义

SRPK2高表达在多种实体瘤中与不良临床结局一致相关：在结肠癌、胰腺癌、前列腺癌及肺腺癌中，高SRPK2水平与晚期病理分期、高肿瘤分级相关；在结肠癌与胰腺癌中，其与淋巴结转移相关，在胰腺癌中与肝转移相关，在前列腺癌中与转移相关；在黑色素瘤中，高SRPK2表达与不良预后、炎症应答评分降低及Wnt/β-连环蛋白信号通路、上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT）通路富集相关。这些结果支持SRPK2作为重要的预后因子，其临床适用性值得进一步评估。

3.3 SRPK2的致癌作用

3.3.1 SRPK2调控的细胞周期、增殖与迁移

SRPK2通过不同信号机制调控细胞周期进程：在白血病中，表皮生长因子诱导的SRPK2激活促进Acinus磷酸化并上调细胞周期蛋白A1（Cyclin A1）表达，导致细胞阻滞于G2/M期；在肺癌中，SRPK2介导的SC35磷酸化激活转录因子E2F1，进而上调细胞周期蛋白E（Cyclin E）与p45^Skp2表达。在结肠癌中，SRPK2过表达通过与B-RAF相互作用增强ERK磷酸化以促进细胞生长；在前列腺癌中，其促进细胞周期进展与增殖并抑制凋亡。在结直肠癌中，SRPK1/2高表达导致SRSF1磷酸化，增加致癌异构体MKNK2b的生成从而促进增殖，该效应可被催化失活突变体、基因敲低或SRPIN340药理抑制逆转。

在肝癌中，SRPK2与分子伴侣HSP90互作调控Numb的可变剪接，偏好产生长亚型（PRR^L），与侵袭和迁移增强相关；在结肠癌中，SRPK2上调同样促进细胞迁移，敲低则降低细胞运动能力。SRPK2功能破坏会损害多种肿瘤模型的增殖与细胞周期进程：基因靶向SRPK2诱导白血病G1期阻滞，降低黑色素瘤增殖与侵袭；SRPIN340处理可降低白血病、黑色素瘤的细胞活力并促进凋亡；在结肠与肺癌异种移植模型中，SRPK2耗竭可减少肿瘤体积并降低Ki-67表达。

3.3.2 SRPK2在肿瘤脂质代谢中的作用

除调控增殖与迁移外，SRPK2还参与肿瘤代谢重编程，尤其调控脂质合成通路。在三阴性乳腺癌、膀胱癌与肺癌细胞系中，SRPK2是新生脂质合成的调节因子：三阴性乳腺癌中，胰岛素样生长因子1（IGF-1）激活mTORC1通路，诱导SRPK2磷酸化、激活及核转位，增强SRSF1磷酸化并促进其与脂肪酸合酶（FASN）mRNA结合，提升转录稳定性、增加FASN表达并增强新生棕榈酸合成；SRPIN340处理或基因敲低可减弱该效应。膀胱癌中SRPIN340处理同样降低生脂酶表达与细胞生长；体内实验中，药理抑制与SRPK2沉默细胞的异种移植均减少膀胱癌与肺癌模型的肿瘤生长。

3.3.3 SRPK2在上皮-间质转化与侵袭中的意义

SRPK2还参与肿瘤细胞可塑性与侵袭行为调控。在结肠癌中，SRPK2表达促进上皮-间质转化，表现为波形蛋白（vimentin）与TWIST水平升高、E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达降低，基因沉默可逆转该表型；黑色素瘤小鼠模型中，SRPIN340处理可降低N-钙黏蛋白（N-cadherin）并升高E-钙黏蛋白表达。CRISPR/Cas9或RNA干扰靶向SRPK2，在结直肠癌、头颈癌、黑色素瘤与胰腺癌模型中均可降低侵袭能力；黑色素瘤体内模型中，药理抑制与SRPK2敲除细胞接种均减少肺转移负荷，与体外侵袭能力下降一致。

3.3.4 SRPK2在细胞存活与治疗抵抗中的协同作用

SRPK2还参与应激条件下的细胞存活及抗癌治疗抵抗。在结肠癌与胰腺癌细胞系中，SRPK2过表达降低对5-氟尿嘧啶、顺铂、吉西他滨与奥沙利铂的敏感性，该化疗耐药表型与肿瘤抑制因子p53和Numb的下调相关，激酶沉默可恢复二者表达并重新增敏肿瘤细胞。

SRPK2还调控应激颗粒（stress granules, SGs）的形成：在胰腺癌细胞中，胰岛素样生长因子1受体/核糖体蛋白S6激酶1（IGF-1R/S6K1）通路促进SRPK2磷酸化并使其在这些保护性结构中富集；破坏该轴（S6K1抑制、SRPK2敲低或磷酸缺陷突变体）会损害应激颗粒组装，而野生型SRPK2或磷酸模拟突变体表达则可恢复其形成。

药理层面，SRPK抑制剂处理可增加白血病细胞对AKT抑制剂与长春新碱的敏感性，同时上调FAS与RON、下调MAP2K1与MAP2K2以增强自噬与凋亡；SRPIN340处理还可提升黑色素瘤细胞的免疫原性，增加肿瘤内CD4⁺与CD8⁺T淋巴细胞浸润，促进白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎介质表达。这些证据共同表明，SRPK2在细胞周期调控、代谢重编程、上皮-间质转化、侵袭及治疗抵抗中发挥多面作用，是肿瘤进展的关键决定因子。

4 癌症中SRPK2表达与稳定性的调控

SRPK2水平维持受不同分子机制调控：在白血病中，致癌蛋白BP1上调长链非编码RNA SGMS1-AS1，后者吸附miR-181d-5p，阻止其对SRPK2 mRNA的翻译抑制，从而增加SRPK2表达；在肝癌细胞中，SRPK2与长链非编码RNA LINC01446直接互作可稳定SRPK2，延长其蛋白半衰期并提升整体水平，该互作依赖的稳定作用促进SRSF1磷酸化及其与血管内皮生长因子A（VEGF-A）前体mRNA结合，增加VEGF-A₁₆₅表达与分泌，增强血管生成，伴随细胞生长、集落形成增加及对索拉非尼的耐药性；沉默LINC01446可降低SRPK2水平，SRPK2敲低则破坏SRSF1与VEGF-A前体mRNA的互作，减少VEGF-A₁₆₅表达、降低细胞生长与集落形成并增敏索拉非尼。

5 总结与展望

SRPK2通过可变剪接依赖与非依赖的多条信号通路驱动致癌与转移，促进上皮-间质转化、增强侵袭、刺激迁移与增殖，并通过支持应激存活与抑制凋亡介导化疗耐药。这些发现将SRPK2定位为致癌过程的核心整合因子，连接可变剪接调控与维持肿瘤进展的广泛信号网络。

SRPK2在多种信号通路中介导肿瘤发生与转移机制，凸显其作为治疗靶点的价值：基因靶向SRPK2（敲低或敲除）可抑制肿瘤生长与转移表型；尽管尚无高选择性SRPK2抑制剂，现有SRPK药理抑制可在临床前模型中重现基因干预的效应，包括减少肿瘤生长、降低细胞增殖、增加CD4⁺与CD8⁺T淋巴细胞肿瘤浸润及增强常规化疗药物敏感性。

除治疗潜力外，SRPK2在多种恶性肿瘤中作为预后生物标志物的价值也已显现，其与转移、疾病复发及总生存期缩短的一致关联支持其临床相关性。总体而言，本综述的证据支持SRPK2是多功能的致癌调控因子，兼具治疗靶点与预后生物标志物的巨大潜力。未来应聚焦于开发高选择性SRPK2抑制剂，并在大规模研究中验证其预后效用，以推动这些发现转化为改善患者结局的临床应用。

6 动物实验偏倚风险与方法学质量评估

仅纳入通过基因干预或SRPK抑制剂调控动物模型SRPK2的研究进行偏倚评估。选择偏倚因未报告随机序列生成在所有研究中均为不明确风险；基线特征偏倚多数（6项）为高，仅2项自身对照研究为低风险；分配偏倚多数不明确或高风险，仅2项自身对照研究为低风险；性能偏倚与检测偏倚均因未报告随机饲养、盲法及结局评估盲法为不明确风险； attrition偏倚多数（5项）为低风险，因报告了方法学与结果部分的动物数量；选择性报告与其他偏倚均为低风险。方法学质量按CAMARADES标准均为中等，得分5–6分。未来动物研究应严格报告随机化与盲法流程，提升证据可靠性与可重复性。

7 局限性

本综述存在一定局限：多数纳入研究为体外表型分析，体外培养无法完全模拟肿瘤微环境复杂性及肿瘤异质性，且无成熟的体外研究偏倚风险评估工具，限制了结果的普适性。动物模型研究中，同基因模型虽可用于免疫应答研究，但未能反映人类肿瘤异质性；异种移植模型虽更接近人类肿瘤部分特征，但因需免疫抑制，难以模拟肿瘤与免疫系统的复杂互作，肿瘤微环境与免疫功能正常患者存在差异，且动物研究的偏倚风险与方法学质量仍有提升空间。此外，现有药理抑制剂SRPIN340、SRVICs与SRPKIN-1均同时靶向SRPK1与SRPK2，其效应无法单独归因于SRPK2抑制，是药理证据解读的重要局限。