目的：开发并验证一种个体化临床预测模型，用于评估局部应用诺卡氏红菌细胞壁骨架（Nr-CWS）治疗持续性高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染患者的疗效。方法：这项单中心回顾性队列研究纳入了 180 名接受局部 Nr-CWS 治疗的患者。根据治疗后 12 个月的人乳头瘤病毒脱氧核糖核酸（HPV-DNA）清除状态，将患者分为有效组和无效组。采用 Kaplan–Meier 分析评估治疗效果。进行单因素和多因素 Cox 比例风险回归分析，以识别与治疗结果相关的独立预测因子。基于确定的独立预测因子构建列线图预测模型。结果：Nr-CWS 治疗在 12 个月的累积有效率为 82.22%。年龄、HPV 亚型和治疗依从性是治疗效果的独立预测因子。基于这些预测因子构建的列线图模型显示出良好的区分度，曲线下面积（AUC）为 0.803（95% 置信区间 [CI]：0.716–0.890），一致性指数（C-index）为 0.860，且校准良好（平均绝对误差 = 0.026）。决策曲线分析表明，在广泛的阈值概率范围内，该模型具有积极的净临床获益。结论：本研究成功确定了影响 Nr-CWS 疗效的关键临床预测因子，并开发了校准良好的临床预测模型。该模型在高危型 HPV 感染患者治疗反应的个体化预测中表现出良好的区分度、校准度和临床适用性。这些发现提供了一种实用且可视化的工具以支持临床决策。然而，仍需在更大规模的多中心队列中进行进一步验证。
**论文解读：局部诺卡氏红菌细胞壁骨架治疗持续性高危 HPV 感染的疗效预测模型构建与验证**
**研究背景与意义**
持续性人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发生发展的主要病因，构成了全球女性重大的公共卫生负担。尽管预防性 HPV 疫苗正在逐步改变流行病学格局，但针对已感染成年女性的治疗管理仍是临床面临的中心挑战。目前缺乏高度特异性的抗病毒药物，而局部免疫调节疗法因其在增强病毒清除方面的潜力而备受关注。局部诺卡氏红菌细胞壁骨架（Nr-CWS）作为一种非特异性免疫调节剂，已被证实能通过激活局部黏膜层面的先天性和细胞免疫反应，促进部分患者高危型 HPV 的清除及低级别宫颈病变的消退。然而，临床观察和荟萃分析均显示，Nr-CWS 的治疗效果存在显著的个体异质性，不同研究报告的有效率差异较大，且有相当比例的患者在治疗后未能实现病毒清除。导致这种疗效差异的驱动因素尚不明确，使得临床医生难以预先预测哪些患者更可能受益，限制了个体化治疗策略的实施。此外，既往研究在探索 Nr-CWS 疗效相关因素时结论不一致，且多存在方法学局限，如横断面设计无法捕捉动态治疗过程、样本量不足导致统计效力不够等。在 HPV 管理领域，虽已有基于列线图（Nomogram）的模型用于预测自然清除或术后持续感染，但尚无同类模型用于预测局部 Nr-CWS 的治疗反应。鉴于此，研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在系统识别并验证影响 Nr-CWS 疗效的独立临床预测因子，并据此构建初始预测模型，以期为临床提供风险分层管理和个体化精准治疗的决策支持工具。该研究成果发表于《Infection and Drug Resistance》期刊。
**研究方法概述**
研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入 2021 年 1 月至 2025 年 1 月期间在某医院妇科门诊就诊并接受局部 Nr-CWS 治疗的 180 名持续性 HPV 感染患者。样本队列来源明确，纳入标准包括年龄≥18 岁、经聚合酶链反应（PCR）或基因分型确认的持续性高危 HPV 感染（间隔至少 12 个月的两次检测均为阳性）、完成至少一个疗程的 Nr-CWS 治疗等。排除标准涵盖合并其他性传播感染、近期接受过其他宫颈病变治疗、妊娠哺乳期及严重脏器功能障碍等。数据收集涵盖人口学特征、HPV 相关指标（包括病毒载量和基因分型）、合并症、治疗前外周血免疫指标（如白细胞介素 -6[IL-6]、肿瘤坏死因子 -α[TNF-α]、干扰素 -γ[IFN-γ]、CD4⁺/CD8⁺比值等）以及治疗依从性。主要结局指标定义为启动 Nr-CWS 治疗后首次 HPV-DNA 清除的时间。统计分析方面，采用 Kaplan–Meier 法评估疗效，利用单因素和多因素 Cox 比例风险回归分析筛选独立预测因子，并基于多因素分析结果构建列线图预测模型。模型性能通过受试者工作特征（ROC）曲线、曲线下面积（AUC）、一致性指数（C-index）、校准曲线及决策曲线分析（DCA）进行内部验证。
**研究结果**
**临床特征比较**
通过对 180 例患者的数据分析，研究发现治疗失败组患者在年龄和病程上显著长于治疗成功组。两组在 HPV 亚型、薄层液基细胞学检查（TCT）结果类别以及细菌性阴道病（BV）和外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）等合并症方面存在显著差异。实验室指标显示，失败组的 CD4⁺计数和 CD4⁺/CD8⁺比值显著低于成功组，而体重指数（BMI）、孕产次等基线特征在两组间无显著差异。
**治疗效能与 Kaplan–Meier 分析**
在为期 12 个月的随访中，Nr-CWS 治疗的累积有效率随时间推移逐渐上升。数据显示，3 个月、6 个月和 12 个月的首次 HPV-DNA 清除率分别为 50.56%、71.67% 和 82.22%。Kaplan–Meier 曲线表明，Nr-CWS 清除持续性 HPV 感染的效果具有时间依赖性，早期病毒 DNA 转阴较快，随后进入平台期。
**单因素与多因素 Cox 比例风险回归分析**
单因素分析识别出 HPV 亚型、治疗依从性、CD4⁺/CD8⁺比值和 TCT 分类是影响首次 HPV-DNA 清除时间的风险因素，而年龄、病程及某些合并症则表现为保护因素。进一步的 multivariate Cox 回归分析确定了三个独立预测因子：年龄（风险比 [HR] = 0.963）为保护因素，提示随着年龄增长，首次清除的可能性降低；HPV 亚型（HR = 1.334）和治疗依从性（HR = 1.583）为风险因素，表明特定 HPV 亚型（如 HPV18）或依从性差会增加治疗失败的风险。其他在单因素分析中显著的变量在多因素分析中未保留独立显著性。
**列线图模型构建与验证**
基于年龄、HPV 亚型和治疗依从性这三个独立预测因子，研究人员构建了预测 Nr-CWS 治疗首次 HPV-DNA 清除概率的列线图模型。模型验证结果显示其具有良好的性能：ROC 分析显示 AUC 为 0.803，表明模型具有优秀的区分度；校准曲线显示预测概率与观测概率高度一致，C-index 为 0.860，平均绝对误差仅为 0.026；决策曲线分析（DCA）进一步证实，在广泛的阈值概率范围内，使用该模型指导临床决策能获得更高的净临床获益。
**讨论与结论**
讨论部分深入分析了各预测因子的潜在机制。年龄作为独立预测因子，可能与免疫衰老导致的局部宫颈黏膜免疫微环境改变有关，影响了 T 细胞的激活与功能，从而降低了 Nr-CWS 的免疫调节效果。HPV 亚型的差异性则反映了不同病毒类型在免疫逃逸能力和致病机制上的生物学特性，特别是 HPV16 和 HPV18 型感染更难清除。治疗依从性被确认为最强的可改变预测因子，强调了规范用药对于维持局部免疫刺激阈值的重要性。该列线图模型不仅是一个统计工具，更是辅助医患沟通和制定个体化治疗计划的可视化手段。对于预测清除概率低的患者，可考虑加强监测、提高依从性干预或尝试联合治疗方案。
研究结论指出，本研究成功构建并初步验证了一个整合年龄、HPV 亚型和治疗依从性的列线图，用于预测局部 Nr-CWS 治疗持续性 HPV 感染的疗效。高龄和特定高危 HPV 亚型与较低的首次 HPV-DNA 清除概率相关，而良好的治疗依从性则与改善的治疗结果相关。该模型展现出良好的预测性能和临床实用性，为临床医生识别最可能受益的患者、支持高风险个体的早期干预以及指导个体化管理策略提供了有价值的定量工具。然而，研究人员也强调，鉴于本研究为单中心回顾性设计，该模型仅提供初步预测证据，其临床适用性仍需在未来通过外部、多中心的验证研究加以确认。尽管如此，该项工作为推动 HPV 感染的精准免疫治疗、优化医疗资源配置及改善患者预后奠定了坚实基础。
