脓毒症是可预防死亡的主要原因之一，能够重新校准宿主反应的特效辅助治疗手段仍然稀缺。穿心莲内酯（Andrographolide, AG）是从穿心莲（Andrographis paniculata）中提取的一种二萜内酯，在实验性脓毒症及相关炎症模型中显示出抗炎、抗氧化、内皮保护和免疫调节活性。本叙述性综述旨在探讨穿心莲内酯在脓毒症中的机制基础和转化限制，重点关注其对Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）信号通路及其下游核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）激活的调控、对NLRP3炎症小体活性的抑制、对线粒体应激及危险信号放大的缓解，以及在部分维持细菌清除能力的同时对内皮屏障功能的保护。研究人员还讨论了穿心莲内酯的主要药剂学缺陷，包括极低的水溶性和有限的系统暴露量，并区分了可提升暴露量的固态策略与在急性脓毒症护理中具有潜在相关性的递送平台。由于直接证据基础仍主要停留在临床前阶段，且现有人体数据主要来自非脓毒症情况，目前的发现支持假设生成和转化探索，而非在脓毒症中进行临床定位。未来的优先事项包括定义脓毒症下的药代动力学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）特征、开发适合给药途径的制剂、进行实体特异性安全性评估，以及在临床相关模型和试验中开展严格验证。
引言
脓毒症是由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的综合征，仍是全球重大健康负担。2017年全球估计有4890万脓毒症病例，造成1100万相关死亡，约占全球总死亡人数的19.7%。其临床异质性强、病理生理复杂，常始于感染引发的过度炎症反应（即细胞因子风暴），可导致休克、弥散性组织损伤及多器官功能衰竭，而许多患者后期会进展为免疫抑制和免疫耗竭。这种高炎症状态与宿主防御受损之间的动态失衡，使得广谱有效的宿主导向疗法难以确立。当前脓毒症管理集中于及时抗菌治疗和器官支持治疗，针对宿主反应的药物干预大多无效，尚无靶向抗脓毒症药物被证实具有明确生存获益，循证治疗仍以感染控制、血流动力学复苏、血管升压药支持及其他支持措施为核心，死亡率仍处于较高水平。在此背景下，穿心莲内酯作为候选分子受到关注。该二萜内酯在传统医学中长期用于感染、发热及炎症性疾病治疗，药理上主要通过抑制NF-κB等通路减少促炎介质产生，临床前研究显示其在脓毒症模型中可降低肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、升高IL-10、减轻组织损伤并改善选定模型的细菌清除。但其极低的水溶性和有限的系统暴露量，以及脓毒性休克急性期血流动力学不稳定可能导致口服吸收不可靠，因此评估其相关性需同时考量机制潜力与适配给药途径的药剂学可行性。本综述首先概述脓毒症的炎症和内皮背景，随后评估穿心莲内酯的机制证据（区分直接脓毒症相关观察结果与广义炎症模型的支持性发现），讨论与转化相关的理化缺陷及制剂策略（重点关注急性脓毒症护理中更具可行性的平台），最后总结安全性考虑、间接人体数据及研究优先级。
文献检索与范围
本文为叙述性综述，通过检索PubMed、Web of Science、Scopus等主要生物医学数据库，结合人工筛选参考文献完成文献收集，检索词组合包括“穿心莲内酯”“脓毒症”“内毒素血症”“盲肠结扎穿刺”“炎症”“制剂”“药物递送”等。机制解读优先采用脓毒症相关模型的直接证据，广义炎症、内皮及制剂研究数据仅在直接脓毒症数据有限时作为支持性证据，人体研究除非专门涉及脓毒症，否则均解释为间接转化信号。
脓毒症与炎症
脓毒症发病的核心是宿主先天免疫识别感染触发的异常炎症级联。革兰阴性菌脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）等病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）被单核细胞及巨噬细胞表面的TLR4等模式识别受体识别后，启动MyD88依赖和非依赖通路，汇聚于NF-κB，导致促炎基因及细胞因子快速表达，释放TNF-α、IL-1β、IL-6等介质驱动全身炎症。宿主细胞损伤死亡产生的损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）如高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1）、线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）进一步通过前馈信号放大炎症。同时，胞质传感器组装NLRP3等炎症小体，导致半胱天冬酶-1（caspase-1）激活、IL-1β和IL-18成熟及细胞焦亡（pyroptosis）。下游关键后果为严重内皮功能障碍：循环细胞因子和DAMPs激活血管内皮细胞，破坏屏障完整性，上调黏附分子和促凝程序，导致内皮渗漏、血管舒缩张力失调、液体和白细胞外渗，促进低血压、水肿、器官灌注受损及急性呼吸窘迫综合征肺泡-毛细血管界面破坏。全身炎症还通过组织因子诱导和内源性抗凝功能丧失驱动凝血病，促进微血管血栓形成并加重缺血性损伤。脓毒症进展中，早期高炎症可与免疫功能障碍共存或向其转变，包括淋巴细胞凋亡、抗原呈递受损及继发感染易感性增加。这种动态异质性病理生物学要求宿主导向疗法不仅要评估抗炎效应，还需确认其是否保护内皮完整性且不损害病原体清除。这一框架也明确了穿心莲内酯机制证据的解读方式：因脓毒症模型在感染负荷、血流动力学紊乱、器官受累及时间进程上差异显著，盲肠结扎穿刺（cecal ligation and puncture, CLP）、内毒素血症及器官聚焦炎症系统的证据不可简单互换，下文将尽可能区分直接脓毒症相关观察结果与非脓毒症模型的支持性发现，并在制剂差异可能影响解读时将原生穿心莲内酯与水溶性衍生物区分。
穿心莲内酯在脓毒症中的作用
炎症小体与焦亡轴
穿心莲内酯对脓毒症相关环境中炎症小体-焦亡轴的调控直接证据有提示性但仍有限。小鼠CLP脓毒症模型中，穿心莲内酯可促进肺泡巨噬细胞自噬、抑制NLRP3活性、减少下游IL-1β释放并减轻焦亡相关肺损伤。但常被引用的该通路多项机制细节来自非脓毒症系统：LPS致敏巨噬细胞或其他炎症细胞模型中显示其抑制NLRP3过度激活、caspase-1裂解、IL-1β释放及gasdermin D激活；Parkin介导的线粒体自噬相关炎症小体激活抑制则在LPS驱动的帕金森病小胶质细胞模型中得到证实，而非脓毒症本身。这些数据支持穿心莲内酯抑制炎症小体的生物学合理性，但尚未证实该通路所有步骤均在临床相关脓毒症环境中得到验证。更广泛的免疫再平衡证据在脓毒症相关模型中相对更强：CLP诱导的腹腔脓毒症中，穿心莲内酯降低TNF-α和IL-6、升高腹腔IL-10、改善细菌清除、增强巨噬细胞招募和吞噬活性并提高7天生存率；水溶性穿心莲内酯衍生物同样在内毒素血症中提高生存率并减少炎症损伤。这些发现令人鼓舞，提示穿心莲内酯类干预可在减轻损伤性炎症的同时保留抗菌宿主防御，但原生穿心莲内酯与衍生物分子的溶解度、给药途径及系统暴露量存在实质差异，结果不能互换解读。此外，已发表文献以阳性临床前报告为主，剂量水平、治疗时机及药代动力学暴露描述不一，当前证据支持穿心莲内酯在脓毒症中可能具有免疫平衡效应，但尚未形成完整的暴露-效应框架。
线粒体应激与DAMP信号
该领域的直接脓毒症相关证据主要集中在DAMP信号，而非完全解析的线粒体药理学。多微生物脓毒症中，穿心莲内酯抑制HMGB1驱动的炎症反应、减少毛细血管渗漏并限制白细胞迁移，支持其对临床相关晚期炎症放大器的抑制作用；脓毒症肺损伤模型中，穿心莲内酯还调控肺泡巨噬细胞的RAGE/PI3K/AKT/mTOR相关自噬信号。然而，关于线粒体自噬、线粒体活性氧（reactive oxygen species, ROS）控制、ATP保存及Nrf2/HO-1相关抗氧化防御的大部分机制细节来自非脓毒症模型（包括LPS驱动的小胶质细胞损伤和急性内毒素性肝损伤），支持穿心莲内酯可能抑制线粒体应激和DAMP放大的概念，但对脓毒症而言仍属间接证据，且尚未明确原生穿心莲内酯在危重病期间是否能以达到治疗意义的暴露量进入相关组织区室。
内皮屏障保护
内皮保护的证据机制一致但模型背景异质。直接脓毒症相关环境中，穿心莲内酯抑制HMGB1诱导的内皮炎症反应，减少小鼠多微生物脓毒症中的血管渗漏和白细胞迁移；非脓毒症炎症模型的支持性证据显示其抑制内皮NF-κB激活、减弱TNF-α诱导的细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1）表达，并降低LPS诱导的急性肺损伤中血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），与减少白细胞黏附、中性粒细胞浸润和水肿的结果相符。这些数据提示穿心莲内酯可调控内皮激活和屏障功能障碍，但证据基础仍主要聚焦于黏附分子、通透性相关介质和组织学损伤。重要空白在于尚未系统明确穿心莲内酯是否在脓毒症中保护VE-钙黏蛋白、闭合蛋白、闭锁蛋白、ZO-1或内皮糖萼成分，且肺、肾、肠等不同血管床的内皮反应可能存在显著差异；此外，剂量可行性和途径依赖性转化相关性仍表征不足，尤其是原生穿心莲内酯与更易溶的衍生物制剂比较时。
穿心莲内酯新药研发状态研究
脓毒症为急性、时间紧迫的综合征，制剂讨论需通过转化视角解读。改善溶出度或口服暴露的策略虽具机制参考价值，但与早期脓毒症管理的临床相关性并不等同。下文将固态策略主要视为提升暴露的工具，递送平台则根据其快速全身给药的潜在兼容性优先排序。
穿心莲内酯的物理化学性质
穿心莲内酯为高度亲脂的拉巴烷型二萜（分子量350.45），水溶解度极低，辛醇/水分配系数常报道约为logP≈2.63，25°C下平衡水溶解度测定值为3.29±0.73 µg/mL；288–323 K范围内的升温研究显示其水溶解度极低且温度依赖性弱，更易溶于乙醇、DMSO、DMF等有机溶剂，在水性缓冲液中仅微溶；结晶态穿心莲内酯熔点约243°C，迄今仅结构表征了一种无水多晶型。这些性质使其属于生物药剂学分类系统中的低溶解度范围，最常被视为溶出受限药物。现有药代动力学研究进一步表明，暴露不足不仅源于溶出缓慢，还与转运体和代谢相关屏障有关：肠道渗透性模型显示其外排行为符合P-糖蛋白参与特征，代谢研究鉴定出全身处置后的羟基化、葡萄糖醛酸化、硫酸化及磺酸化相关代谢产物。这些特征在脓毒症中尤为相关——不可预测的胃肠道吸收和及时系统暴露的需求，使得给药途径选择比常规口服治疗更为关键。化学稳定性也是制剂设计的实际问题：穿心莲内酯在水溶液中于中度酸性介质中相对稳定，但在中性至碱性pH下发生水解；降解动力学研究表明其最佳稳定pH约为2.0–4.0，pH≥6时会发生显著的内酯开环，产生生物活性降低的产物；热稳定性方面，纯结晶穿心莲内酯在接近熔点前保持稳定，但无定形或共无定形形式可能在显著更低温度下重结晶（如穿心莲内酯-赖氨酸共无定形相约100°C结晶）；穿心莲草粉的加速储存研究也显示储存期间AG含量呈时间和温度依赖性降解。相比之下，光稳定性、湿度耐受性及长期制剂特异性储存稳健性在穿心莲内酯文献中表征尚不一致。因此，制剂设计应理解为溶出增强、代谢缺陷和物理稳定性之间的平衡，而非单纯最大化溶解度的过程。对于脓毒症转化而言，仅改善口服溶出并不一定解决快速可靠系统暴露的需求。
穿心莲内酯的新晶型
穿心莲内酯的系统晶体工程迄今揭示的多晶型有限，数据库整理显示自原始小分子结构报道以来仅沉积了一种无水多晶型，凸显该二萜内酯多晶型景观的稀疏性。相比之下，通过与GRAS小分子共晶形成剂靶向氢键作用已生成多种药物共晶。穿心莲内酯与酚类和苯甲酸衍生物通过液体辅助研磨得到了一系列1:1同结构共晶（包括香兰素、香草酸、水杨酸、间苯二酚、愈创木酚共晶），说明供体-受体配对和晶体堆积重组可改变溶出行为，在某些情况下还可改变代谢易感性。值得注意的是，穿心莲内酯-水杨酸共晶延缓了向无活性硫酸盐代谢物的转化，且在相同条件下溶出速度约为结晶穿心莲内酯的3倍，总释放量约高2倍。穿心莲内酯与波生坦的药物-药物共结晶进一步证明其可参与API-API晶格，但该策略在脓毒症中的转化合理性较少取决于慢性联合治疗，而更多取决于可制造性、稳定性和兼容的全身给药方式。总体而言，共晶最好被视为提升暴露的固态工具，除非未来工作同时明确其湿度耐受性、溶出过程中的解离行为及可规模化制造性能，否则其与急性脓毒症的相关性仍为间接。
无定形转化是对共晶策略的补充，适用于需要更高载药量或载体灵活性的场景。穿心莲内酯的聚合物固体分散体常通过喷雾干燥或真空干燥制备，持续降低结晶度并加速释放：水中原料穿心莲内酯120分钟仅溶出约22%，而优化的PEG基或接枝PEG分散体在相同时间内可达85%–92%，溶出增益与PXRD结晶度和熔融转变的降低相关；PVP K30喷雾干燥固体分散体同样提高了饱和溶解度、加速了早期释放并增强了大鼠体内的口服表现；近期低分子量共形成剂实现了1:1穿心莲内酯-L-赖氨酸共无定形体系，载药量约70 wt%，水溶性显著提高，而穿心莲内酯-色氨酸共无定形体系获益甚微。这些发现有助于明确穿心莲内酯暴露的可控固态调控手段，但应主要解读为处方前和暴露优化数据，而非脓毒症特异性递送解决方案，储存期间的物理稳定性和重结晶控制仍是核心转化障碍。
具有急性脓毒症潜在转化相关性的递送策略
大多数已发表的穿心莲内酯递送研究并非专门针对脓毒症开发，而是旨在改善其他疾病的口服生物利用度或组织靶向递送。作为原理证明，这些研究显示了环糊精或磷脂复合物、纳米级分散体及脂质包埋可实质性提高表观溶解度、溶出度或系统暴露量。但对于急性脓毒症，其相关性并不均衡：优化口服吸收、软胶囊给药或局部递送的平台并不能直接解决血流动力学不稳定和可能胃肠吸收失败时实现即时可预测系统暴露的核心临床问题。从脓毒症转化角度看，更相关的问题是哪些系统可支持快速全身给药和可接受的血管内行为。脂质和聚合物纳米载体、纳米混悬剂及其他静脉兼容制剂在概念上具有吸引力，因其可能改善分散性、保护载荷并改变器官分布；广义纳米晶体策略也支持难溶性药物的溶出和分散增强，尽管其与脓毒症中穿心莲内酯的相关性仍为间接。然而，现有穿心莲内酯文献对此目标的支持仍不完整：部分纳米颗粒系统改善了暴露或组织摄取，PLGA微球或长效纳米混悬剂等注射概念证明了非口服给药的技术可行性，但多数在非脓毒症模型中评估，缺乏输注可行性、血浆相容性、脓毒症特异性药代动力学及危重病下器官分布的对比数据。因此，吸入粉雾剂、鼻内脂质体、关节内水凝胶、口服储库系统及其他局部或缓释平台在本综述中应解释为间接制剂证据，而非一线脓毒症解决方案，其价值在于展示穿心莲内酯理化行为的可调性，而非暗示所有途径的临床相关性均等。对于急性脓毒症，制剂优先级应始终围绕快速暴露、全身可部署性及血管不稳定条件下的安全性展开。
穿心莲内酯毒理学与安全性研究
穿心莲内酯文献中的安全性证据应按实体和给药途径分别解读，不可跨制剂合并。原生穿心莲内酯、含穿心莲内酯的植物提取物及磺化注射衍生物在组成、暴露特征、辅料及临床应用背景上存在差异，其毒理学发现不可互换。对于原生或制剂明确的穿心莲内酯产品，现有动物数据显示口服安全窗相对较宽，但证据基础仍有限且具有制剂依赖性：穿心莲内酯-2-羟丙基-β-环糊精包合物在大鼠中LD50 >2000 mg/kg，28天口服未观察到不良反应水平（no observed adverse effect level, NOAEL）为666 mg/kg·d；但暴露量增加会改变急性毒性特征，如穿心莲内酯自纳米乳化系统的估计口服LD50 约为833 mg/kg，高单次剂量下出现早期肝肾组织学改变。这些观察结果提示需谨慎将一种穿心莲内酯制剂的安全性外推至另一种，特别是当辅料或递送系统实质性改变生物利用度时。相比之下，大量看似令人放心的重复给药和遗传毒性证据来自含穿心莲内酯的植物制剂，而非纯化穿心莲内酯本身：标准化穿心莲提取物制剂急性口服耐受性高，亚急性和90天研究中未发现主要治疗相关异常，另一标准化提取物在Ames试验、染色体畸变试验和体内微核试验中均为阴性。这些数据有助于界定提取物类口服产品的安全性背景，但不应直接等同于原生穿心莲内酯、高暴露纳米制剂或注射衍生物的安全证明。磺化注射衍生物需单独考量，因其制剂和给药途径形成了独特的风险特征：小鼠超药理剂量静脉注射穿心莲内酯亚硫酸氢钠可增加肾脏氧化应激标志物并产生肾小管损伤；人体中，穿心莲内酯亚硫酸氢钠注射液（商品名喜炎平）及相关注射衍生物的主要担忧是速发型超敏反应，而非剂量限制性口服型不耐受，药物警戒和上市后数据集一致将过敏反应（包括过敏性休克）列为主要严重不良事件，即使在监测使用下总体不良反应发生率似乎较低。若干安全性缺口仍直接与脓毒症护理转化相关：人体肝毒性病例报告、生殖毒性、慢性毒性、CYP/转运体介导的药物-药物相互作用及纳米制剂特异性毒理学在穿心莲内酯文献中尚未充分界定；此外，脓毒症本身可能改变血管通透性、器官灌注及合并用药暴露，因此在非脓毒症口服使用场景中生成的安全性数据不能假定可预测危重病期间的风险。
临床研究与应用前景
目前尚无直接针对穿心莲内酯本身的脓毒症随机试验，人体数据主要来自感染相关和免疫炎症适应证，仅提供转化信号，不可替代脓毒症随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。急性呼吸道感染（acute respiratory tract infections, ARTIs）中，一项纳入33项RCT（n=7175）的荟萃分析发现，穿心莲可改善咳嗽和咽痛并缩短症状持续时间，但同时提示存在异质性和试验质量整体局限；COVID-19领域，2025年一项纳入6项RCT（n=660）的系统评价/荟萃分析得出结论，单味穿心莲制剂（通常给药4–5天）在退热、咳嗽缓解或减少C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）/IL-6方面未显示出优于抗病毒药/支持治疗的显著效果，不良事件多为轻度（如一过性肝酶升高）。穿心莲内酯临床相关免疫调节的证据也存在于呼吸道感染之外：溃疡性结肠炎的一项双盲安慰剂对照RCT（n=224）中，乙醇提取物HMPL-004（1200–1800 mg/天，8周）较安慰剂提高了临床应答率，支持其在人体的抗炎活性；其他穿心莲标准化提取物的随机试验还报告了膝关节骨关节炎12–14周的症状改善，提示更广泛的抗炎效应，但这些结果并不针对感染或危重病。
讨论
临床前数据为穿心莲内酯用于脓毒症提供了引人注目的依据。机制上，穿心莲内酯抑制多条炎症通路（NF-κB、STAT3、MAPKs）并减少脓毒症模型中的细胞因子释放、内皮损伤及器官损害。重要的是，近期研究表明其并非单纯抑制免疫，反而可能增强宿主防御：例如在腹腔脓毒症模型中，其改善了细菌清除并增加了巨噬细胞吞噬和杀菌活性。因此，穿心莲内酯似乎在减轻破坏性“细胞因子风暴”的同时保留了先天免疫功能，这种平衡的免疫调节正是脓毒症中理想的调控方向。然而，存在显著的转化瓶颈。穿心莲内酯本身水溶性和生物利用度差，需要高口服剂量或注射前药。水溶性穿心莲内酯磺酸盐改善了溶解度，但可能引入制剂和途径特异性的安全性顾虑，且需静脉给药。需要新型制剂或化学修饰以增强递送并减少副作用。受磺化增溶策略启发，改善穿心莲内酯溶解度的化学策略（如前药、脂质体、纳米粒）可拓宽给药选择（口服、吸入、静脉）。此外，脓毒症患者中几乎不存在人体PK/PD数据：适当剂量、给药时机及暴露-效应关系仍属未知，若无此类信息，难以设计有效给药方案或了解危重病下的组织药物水平。临床上，现有证据过于有限，无法得出确切结论。所综述的人体研究涉及相对健康的门诊患者或非脓毒症炎症疾病患者，而非真正的脓毒性休克或多器官衰竭患者。在脓毒症中，任何抗炎策略还必须避免损害微生物清除。尽管穿心莲内酯在选定的临床前模型中显示出潜在的免疫平衡效应，但这些信号仍属间接，不足以支持临床外推。未来研究应沿几条主线推进：首先，药物开发应优先开发途径适配的制剂和衍生物，在提升暴露的同时保持对急性脓毒症护理的现实可行性；其次，需要在相关脓毒症模型中开展PK/PD研究，并最终在人体感染环境中开展，以明确给药方案、分布及暴露-效应关系；第三，机制工作应继续检验穿心莲内酯是否能在不损害病原体清除的情况下调控炎症损伤；第四，任何未来的临床研究都必须精心设计，聚焦于明确定义的患者群体和具有临床意义的终点。综上，现有文献支持持续开展机制和转化研究，但尚未证明穿心莲内酯可用于脓毒症治疗的临床定位。
结论
穿心莲内酯在脓毒症中具有机制上有趣的临床前特征，报道其对炎症信号、炎症小体活性、线粒体应激、内皮功能障碍及部分宿主防御指标产生影响。但直接证据基础仍有限、异质性强且绝大多数为临床前研究，现有人体数据主要来自非脓毒症环境。溶解度差、暴露不足、对途径适配制剂的需求、脓毒症下未解决的PK/PD问题及实体特异性安全性问题进一步限制了结果解读。目前，文献支持假设生成和转化探索，而非在脓毒症护理中对穿心莲内酯进行 临 床 定 位 。
打赏
