单吸入器三联疗法在未控制哮喘中的合理使用：一项跨国改良德尔菲共识

摘要 未控制哮喘与肺功能受损、重度急性加重频率升高、生活质量下降及医疗成本增加密切相关。尽管吸入性糖皮质激素联合长效β₂受体激动剂(ICS/LABA)是治疗基石，仍有大量患者疾病控制不佳。现有附加治疗策略的使用缺乏一致性。研究人员通过一项跨国改良德尔菲共识研究，征询呼吸科专家对未控制哮喘治疗策略的看法，评估ICS/LABA以外的升级方案，重点关注单吸入器三联疗法(SITT)及其他附加治疗（包括生物制剂）。研究包括两轮在线问卷调查及专家组会议，共纳入来自九国的27位呼吸科专家。问卷包含59项陈述（52项为共识陈述，7项为开放式问题），采用1至9分评分，共识阈值设定为75%。所有专家均完成两轮调查，22人参与线上专家组会议。第一轮达成39项共识，第二轮达成3项共识。大多数专家估计，其哮喘患者中26%–50%为未控制状态。症状改善与急性加重减少被视为哮喘控制的核心指标（96%同意）。此外，93%的专家同意在中高剂量ICS/LABA基础上加用长效抗胆碱能拮抗剂(LAMA)是未控制哮喘的有效选择，可缓解症状、改善肺功能并减少急性加重。阿奇霉素、白三烯调节剂或生物制剂的使用未达成共识。研究表明，国际呼吸科专家一致认为，对于中高剂量ICS/LABA仍控制不佳的患者应加用LAMA，多数共识与现行指南一致，但在阿奇霉素、白三烯调节剂或生物制剂的使用上存在分歧，凸显需基于证据制定个体化治疗方案。

研究背景

哮喘是全球常见慢性呼吸道疾病，据全球疾病负担(GBD)数据，2019年患病人数达2.62亿。全球哮喘报告(GAR)2022指出，即使在可获得治疗的情况下，约八分之一的成人患者症状控制不足。尽管ICS/LABA是中重度哮喘的核心治疗，30%–70%的患者仍无法获得充分控制，其中20%–50%在接受ICS/LABA期间持续未控制。全球哮喘防治倡议(GINA)将未控制哮喘定义为存在频繁症状或缓解药使用、活动受限、夜间因哮喘觉醒，或每年≥2次需口服糖皮质激素(OCS)的急性加重，以及≥1次需住院的严重急性加重。未控制哮喘的危险因素包括吸入技术不当、依从性差、教育水平低、保险状况不佳、吸烟、肥胖（体重指数BMI>30 kg/m²），以及合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、胃食管反流病(GERD)、心脏病、焦虑和抑郁等。此类因素加速肺功能下降，增加急性加重风险，并导致更高的直接与间接医疗成本。长期管理目标为症状控制与急性加重风险最小化。GINA推荐阶梯式治疗，但在ICS/LABA未控制的患者中，加用LAMA的证据存在不一致，真实世界实践常与指南偏离。单吸入器三联疗法(SITT)通过简化给药可能提高依从性，但最佳启用时机、适用人群及其与多吸入器三联疗法(MITT)和生物制剂的相对定位仍不明确。为此，研究人员开展跨国改良德尔菲共识研究，旨在明确专家对未控制哮喘的评估与管理观点，优化治疗决策。该论文发表于《Journal of Asthma and Allergy》。

主要技术方法

研究采用改良德尔菲法，包括两轮在线问卷与一次虚拟专家组会议。参与者为来自阿根廷、巴林、智利、印度、科威特、墨西哥、沙特阿拉伯、土耳其及阿联酋的27位呼吸科专家，均具备哮喘管理十年以上临床经验并参与科研、指南制定或学术活动。问卷基于文献回顾设计，涵盖疾病负担评估、ICS/LAMA/LABA使用及其他附加治疗三大主题，共59项陈述，采用1–9分评分，共识阈值为75%。数据由独立第三方收集并在Excel中分析，确保匿名与合规。

研究结果

疾病负担与ICS/LABA未控制患者的评估

在两轮调查中，21项封闭式陈述中的18项达成共识。所有专家同意在升级治疗前需确认症状源自哮喘、吸入技术正确、患者依从性良好，并识别与控制加重因素；96%同意需检查环境暴露。咳嗽被确认为未充分治疗的支气管收缩指征（92%同意），但咳痰未达成此共识。升级至ICS/LAMA/LABA前需考虑症状控制情况、哮喘控制问卷(ACQ)或哮喘控制测试(ACT)评分、过去12个月急性加重史及第一秒用力呼气容积(FEV₁)水平。呼出气一氧化氮分数(FeNO)与血嗜酸性粒细胞计数的使用未达成共识。症状改善、肺功能提升及急性加重减少被视为实现哮喘控制的关键。

ICS/LAMA/LABA及其他附加治疗在未控制哮喘中的应用

20项封闭式陈述中16项达成共识。专家一致认为，对中高剂量ICS/LABA仍未控制且依从性良好的患者，需升级治疗（96%同意），且加用LAMA是有效选择（93%同意）。LAMA可减少急性加重风险（81%同意）、改善症状（81%同意）及提升肺功能（93%同意）。阿奇霉素与白三烯调节剂未达成共识，茶碱与维持性全身皮质类固醇则形成否定共识。专家同意在考虑生物制剂前应先用LAMA，且LAMA疗效独立于2型炎症状态。低剂量ICS/LABA直接升级至三联疗法未达成共识。

哮喘三联疗法的选择

11项封闭式陈述中8项达成共识。患者参与吸入器选择可提高依从性（100%同意），SITT较MITT更易提高依从性（93%同意），其安全性与ICS/LABA及MITT相似。不同SITT分子与装置在疗效与安全性上的等同性未达成共识。

讨论与结论

讨论部分指出，本研究反映了在未控制中重度哮喘管理中，基础评估与优化的重要性，LAMA的加用与GINA推荐一致，但在阿奇霉素、白三烯调节剂和生物制剂上存在分歧。专家强调需结合表型分型与个体情境进行治疗选择。SITT在依从性、成本效益方面具优势，但缺乏头对头比较数据。研究局限性在于专家代表多为专科医生，结果未必适用于初级保健，且地域分布不均。结论为，国际专家就未控制哮喘评估与管理的多个关键方面达成共识，强调诊断准确、依从性核查与全面症状评估，同时指出附加治疗策略需进一步研究与与指南保持一致。