氨基酸是具有重要代谢与信号调控功能的代谢产物，尤其在肝脏中发挥核心作用。肝脏位于门静脉后方，依据摄取程度调控饮食来源氨基酸向全身的分配，同时是维持系统性稳态的关键场所，承担谷胱甘肽合成、尿素循环等关键代谢过程。上述过程紊乱常见于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），可进一步驱动心血管、肾脏及代谢性疾病等共存系统性病变，统称为CKLM综合征。MASLD中丙氨酸驱动的肝脏糖异生增强，促进胰岛素抵抗进展；由此引发的高血糖参与慢性肾脏病（CKD）与心血管疾病（CVD，含动脉粥样硬化）的发生发展。负责清除毒性氨的尿素循环在MASLD中活性下降，导致血氨升高、瓜氨酸水平降低；由于瓜氨酸可减少活性氧（ROS），其水平下降可能促进CVD发生。另一抗氧化分子谷胱甘肽同样在MASLD、CKD及CVD中表达降低，引发的氧化应激可加剧上述疾病并参与糖尿病、动脉粥样硬化与心力衰竭进程。此外，为甲基化反应提供功能基团的一碳代谢在MASLD中受抑，导致循环中甲硫氨酸、半胱氨酸及同型半胱氨酸水平升高，这些改变与CVD、肥胖及糖尿病密切相关。综上，肝脏氨基酸代谢异常不仅存在于MASLD，还可能参与共存CKLM疾病的发生发展。
引言
氨基酸除作为蛋白质基本组成单位外，还广泛参与代谢调控与信号转导，其摄取与利用具有器官及细胞类型特异性。肝脏因解剖位置紧邻门静脉，可依据摄取效率调控饮食氨基酸向全身的分配，几乎表达所有已知氨基酸转运蛋白，且具有细胞类型与肝小叶分区特异性，直接决定全身必需氨基酸的可及性。同时，肝脏是尿素、循环谷胱甘肽等重要氨基酸衍生分子的来源，因此肝脏氨基酸代谢对全身健康与稳态具有决定性影响。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是代谢综合征的肝脏表现，以肝细胞甘油三酯蓄积为特征，全球患病率约38%且持续上升；疾病进展可发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），伴炎症与气球样变，增加肝硬化与肝细胞癌风险。MASLD中存在多条代谢通路紊乱，包括氨基酸代谢相关途径，这些改变不仅影响肝脏本身，还通过系统性效应参与心血管疾病（CVD）、慢性肾脏病（CKD）及代谢综合征的病理进程。多数MASLD患者最终死于CVD，凸显肝脏、心血管、肾脏及代谢疾病间的紧密关联，这类共存疾病被统称为CKLM综合征。
氨基酸结构与分类
氨基酸是含有羧基、氨基与可变侧链（R基）的有机分子，哺乳动物细胞内共有20种蛋白构成性氨基酸，可根据结构、营养必要性及转化为葡萄糖或酮体的能力分类。必需氨基酸无法由哺乳动物细胞从头合成，需从饮食摄入；非必需氨基酸可由细胞合成；半必需氨基酸在生理状态下可合成，但应激状态下合成量不足以维持稳态，如MASLD中一碳循环与谷胱甘肽合成障碍可通过补充丝氨酸、甘氨酸等非必需氨基酸改善。部分氨基酸兼具生糖与生酮特性：生糖氨基酸可转化为丙酮酸或三羧酸循环（TCA）中间产物，参与糖异生；生酮氨基酸可转化为乙酰辅酶A或乙酰乙酰辅酶A，参与脂肪酸或酮体合成。支链氨基酸（BCAA，含亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）是特殊的必需氨基酸亚群，在代谢调控中具有独特作用。
蛋白质合成与分解
氨基酸作为蛋白质的基本单位，在净蛋白合成期是游离氨基酸的储存库，在净蛋白分解期则成为游离氨基酸的动态来源。骨骼肌是调节全身游离氨基酸水平的核心器官，进食状态下合成蛋白质，禁食或长期运动时分解蛋白质，释放丙氨酸、谷胺酰胺等氨基酸进入循环，用于肝脏与肾脏的葡萄糖合成。其中丙氨酸与谷氨酰胺占禁食期骨骼肌蛋白分解释放氨基酸的30%，比例远高于其在骨骼肌蛋白中的含量，凸显其对能量稳态的重要性。游离氨基酸水平随进食/禁食状态动态变化，仅依靠静态血浆浓度难以准确判断机体氨基酸代谢状态。细胞层面，蛋白合成主要受雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号调控，谷氨酰胺、精氨酸、亮氨酸是mTORC1的强激活剂：mTORC1激活后磷酸化蛋白合成相关分子，促进蛋白合成与细胞生长，同时抑制自噬减少蛋白分解；禁食状态下mTORC1失活，蛋白合成减少，自噬增强，游离氨基酸释放增加。
氨基酸转化
多种氨基酸可在体内相互转化，使其成为器官间氮与碳的重要转运载体，其中丙氨酸与谷氨酰胺的作用最为突出。谷氨酸在肝脏代谢中具有核心地位，参与TCA循环维持与尿素合成，可由谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、脯氨酸分解生成；谷氨酸又可反向合成谷氨酰胺，间接生成脯氨酸与精氨酸，或通过天冬氨酸氨基转移酶（AST）将氨基转移至草酰乙酸生成天冬氨酸。丙氨酸可由糖酵解来源的丙酮酸、异亮氨酸与缬氨酸氧化产物或其他氨基酸（如天冬氨酸、色氨酸）可逆生成，支链氨基酸是丙氨酸与谷氨酰胺合成的主要氨基供体。丝氨酸可由糖酵解中间产物生成，进而用于合成甘氨酸与半胱氨酸；天冬酰胺可由谷氨酰胺合成，酪氨酸可由苯丙氨酸生成。临床中常检测血液中的丙氨酸氨基转移酶（ALT/SGPT）与天门冬氨酸氨基转移酶（AST/SGOT）评估肝细胞损伤，这类酶正是氨基酸转化的关键催化分子。
糖异生/糖酵解
糖异生与糖酵解是互为逆向的代谢过程，分别负责葡萄糖合成与氧化，共享大量中间产物与酶，需严格调控以避免无效循环。肝脏是糖异生的主要场所，在葡萄糖匮乏时利用丙氨酸、丙酮酸或乳酸合成葡萄糖释放入血。丙氨酸与谷氨酰胺是主要生糖氨基酸，可高效转化为草酰乙酸启动糖异生，二者占循环氨基酸总量的60%。胰高血糖素可增加肝脏对丙氨酸的摄取及其糖异生贡献，同时提升谷氨酰胺的糖异生利用率，整体提高糖异生速率；胰岛素则抑制肝脏摄取丙氨酸，降低丙氨酸向葡萄糖的转化，进食状态下减少糖异生。MASLD患者中，基于代谢示踪剂的人体研究显示糖异生速率升高约30%，促进全身糖稳态紊乱与胰岛素抵抗（IR），而IR与高血糖进一步通过持续激活肾素-血管紧张素系统与促炎反应机制推动CKD进展，最终诱发动脉粥样硬化。糖酵解以葡萄糖为底物生成丙酮酸进入TCA循环，丙氨酸作为糖异生的竞争性底物，可别构抑制关键糖酵解酶丙酮酸激酶，协调葡萄糖的合成与氧化平衡。谷氨酸与天冬氨酸可通过协助还原当量跨线粒体膜转运，间接调控胞质糖酵解速率。MASLD中，高脂饮食小鼠肝脏糖酵解关键酶mRNA水平升高，肝细胞脂肪变性患者肝组织己糖激酶活性增强，提示糖酵解速率上调，这可能与MASLD伴随的代谢综合征导致的胰岛素信号紊乱相关。
三羧酸（TCA）循环
TCA循环是线粒体内的核心能量代谢通路，以乙酰辅酶A为输入底物，最终生成还原型电子载体NADH2与FADH2，经电子传递链驱动氧化磷酸化合成ATP。乙酰辅酶A可来源于脂肪酸β氧化、酮体氧化或糖酵解来源的丙酮酸，部分氨基酸也可直接转化为乙酰辅酶A，如支链氨基酸亮氨酸、异亮氨酸及天冬氨酸、天冬酰胺；其他氨基酸可通过丙酮酸（如丙氨酸、苏氨酸、色氨酸）、酮体乙酰乙酸（如赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）间接进入TCA循环。TCA循环的稳定运行依赖回补反应（anaplerosis）与排空反应（cataplerosis）的平衡：回补反应补充循环中间产物，肝脏中主要的回补途径是丙酮酸经丙酮酸羧化酶生成草酰乙酸，丙氨酸、苏氨酸、色氨酸等可经丙酮酸间接参与回补；谷氨酰胺经谷氨酸脱氢酶作用生成α-酮戊二酸，组氨酸、精氨酸等可转化为谷氨酸间接参与回补；三种支链氨基酸、一碳循环中间产物（甲硫氨酸、丝氨酸、甘氨酸、半胱氨酸）可生成琥珀酰辅酶A进入循环；苏氨酸经L-丝氨酸脱水酶/L-苏氨酸脱氨酶与支链酮酸脱氢酶复合物（BCKDHC）生成α-酮丁酸与丙酰辅酶A，最终经甲基丙二酰辅酶A变位酶生成琥珀酰辅酶A；酪氨酸与苯丙氨酸可经延胡索酸进入循环；天冬氨酸可直接补充草酰乙酸池。排空反应则从循环中输出中间产物，如α-酮戊二酸可生成谷氨酸，草酰乙酸可转化为天冬氨酸，经苹果酸-天冬氨酸穿梭出线粒体，该过程主要参与氧化还原平衡，维持胞质NAD+水平以支持糖酵解，同时保障线粒体NADH2供应以驱动氧化磷酸化。人类MASH患者肝组织中柠檬酸、琥珀酸、苹果酸等TCA中间产物水平降低，但TCA酶mRNA水平无变化；使用重同位素标记丙酸盐的研究显示MASLD患者TCA循环通量与回补速率升高，而另一项使用标记乙酸盐的研究未发现MASLD与对照组的通量差异，目前尚不清楚TCA中间产物变化是否直接参与MASLD进展及氨基酸的具体作用。
尿素循环
过量氨对细胞具有毒性，尿素循环是肝脏清除氨的主要途径，部分在线粒体、部分在胞质完成，将氨转化为低毒尿素经肾脏排泄。尿素循环受胰高血糖素刺激启动：上游谷氨酸经谷氨酸脱氢酶生成氨，同时谷氨酸与乙酰辅酶A在线粒体中合成N-乙酰谷氨酸，后者是限速酶氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）的必需激活剂，催化氨与磷酸化的碳酸氢盐生成氨基甲酰磷酸；氨基甲酰磷酸与下游产物鸟氨酸结合生成瓜氨酸，转出线粒体进入胞质；天冬氨酸经天冬氨酸氨基转移酶从谷氨酸获得氨基后，为尿素合成提供第二个氮原子，经精氨酸代琥珀酸合成酶催化生成精氨酸代琥珀酸，再经精氨酸代琥珀酸裂解酶（ASL）分解为精氨酸与延胡索酸；精氨酸变构激活N-乙酰谷氨酸合成酶形成正反馈，最终精氨酸被精氨酸酶水解为鸟氨酸与尿素，鸟氨酸重回线粒体启动下一轮循环。未进入尿素循环的氨可转化为谷氨酰胺，因此氨清除效率还依赖谷氨酰胺合成速率。尿素循环具有肝小叶分区特异性，主要发生于门周肝细胞，而谷氨酰胺合成主要位于中央静脉周围区域；大鼠禁食40小时或低蛋白饮食时，尿素合成下降，谷氨酰胺合成代偿性升高，可能为氨基酸保存机制。MASLD患者肝活检显示关键尿素循环酶CPS1、鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）的基因与蛋白表达降低，灌注的脂肪变性大鼠肝脏尿素合成减少，可能与脂肪变性中胰高血糖素信号受损相关。上述改变导致肝氨水平升高，同时瓜氨酸水平降低；瓜氨酸可通过清除自由基减少活性氧（ROS）损伤，还可作为精氨酸前体促进内皮细胞一氧化氮合成、降低血压，动物研究显示补充瓜氨酸可预防果糖诱导的MASLD，临床试验提示其可能改善心脏代谢健康，尤其是降低血压。
支链氨基酸（BCAA）
BCAA包括必需氨基酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，循环水平存在性别差异，男性高于女性。肝脏因不表达BCAA分解的起始酶支链氨基酸氨基转移酶（BCAT），一般不从循环摄取BCAA，而是摄取其下游分解产物支链酮酸（BCKA）。BCAA的重要功能包括：亮氨酸激活mTORC1促进蛋白合成，亮氨酸与异亮氨酸通过乙酰辅酶A参与TCA循环回补，缬氨酸通过琥珀酰辅酶A参与回补，同时为骨骼肌中丙氨酸合成提供氨基，间接支持肝脏糖异生。BCAA分解产物可调控全身代谢：缬氨酸分解生成的3-羟基异丁酸（3-HIB）可出线粒体，信号调控局部微血管内皮细胞摄取循环脂肪酸，降低循环脂质水平，影响心脏代谢健康；另一分解产物β-氨基异丁酸（BAIBA，也可由胸腺嘧啶生成）可减少人肝细胞内质网应激，改善糖尿病小鼠肝脏胰岛素抵抗与脂质蓄积，具体信号机制尚未完全阐明。肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病（T2D）、MASLD及心力衰竭等代谢与心血管疾病中普遍存在循环BCAA水平升高，甚至可提前数十年预测糖尿病发病；MASLD患者肝组织BCAA水平随疾病严重程度升高，BCKA/BCAA比值同步升高。虽然人类脂肪变性肝组织中BCAT mRNA与蛋白表达升高，但因缺乏细胞类型特异性数据，尚不能明确BCAA代谢改变是否直接驱动疾病进展，其与CKLM疾病的因果关系仍需进一步验证。
一碳代谢
一碳代谢为组蛋白、磷脂、核酸、蛋白质的甲基化反应提供单碳甲基基团，核心是维持甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的储存。SAM由必需氨基酸甲硫氨酸合成，去甲基后生成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），SAM/SAH比值是评估一碳稳态与甲基化能力的常用指标。SAH可转化为同型半胱氨酸，后者可通过两条途径重新生成甲硫氨酸：一是利用叶酸循环中N5-甲基四氢叶酸（CH3-THF）的甲基，二是利用甜菜碱作为甲基供体，其中叶酸循环是肝脏中主要的重新甲基化途径。叶酸循环需要丝氨酸提供甲基生成N5,N10-CH2-THF（CH3-THF的前体），同时生成甘氨酸。同型半胱氨酸也可进入转硫化途径生成半胱氨酸，用于谷胱甘肽合成，或转化为琥珀酰辅酶A进入TCA循环；高浓度SAM会抑制同型半胱氨酸重新甲基化为甲硫氨酸，推动其流向谷胱甘肽合成。一碳代谢异常与CKLM疾病密切相关：肥胖、T2D、胰岛素抵抗患者循环甲硫氨酸、半胱氨酸水平升高，可预测T2D发病；循环同型半胱氨酸水平升高提示重新甲基化受阻，与缺血性心脏病、深静脉血栓、卒中相关，但补充叶酸降低同型半胱氨酸的干预未能减少心血管事件风险。酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病及肝硬化中均观察到SAM水平降低、SAH与同型半胱氨酸水平升高；低甲硫氨酸饮食可诱导啮齿类动物肝脂肪变性，提示一碳代谢缺陷与MASLD可能存在因果关系，但具体机制尚未明确。MASLD患者存在丝氨酸缺乏，饮食补充丝氨酸可通过促进同型半胱氨酸重新甲基化、提升SAM水平，改善啮齿类动物酒精性脂肪肝，提示一碳代谢是MASLD的潜在治疗靶点。
谷胱甘肽
能量代谢尤其是脂肪酸氧化过程中会持续产生活性氧（ROS），若未被抗氧化系统清除则引发氧化应激与组织损伤。谷胱甘肽是核心抗氧化防御分子，肝脏谷胱甘肽浓度最高，是循环谷胱甘肽的主要来源。谷胱甘肽（L-γ-谷氨酰-L-半胱氨酰-甘氨酸）是由半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸顺序合成的三肽，半胱氨酸的巯基是其清除自由基的功能基团。还原型谷胱甘肽（GSH）清除自由基后转化为氧化型谷胱甘肽（GSSG），GSH/GSSG比值反映抗氧化能力与氧化应激水平，GSSG经谷胱甘肽还原酶依赖NADPH再生为GSH。谷胱甘肽合成的半胱氨酸来源于一碳代谢的同型半胱氨酸：丝氨酸接受同型半胱氨酸的硫生成中间产物胱硫醚，最终转化为半胱氨酸。循环谷氨酸/（丝氨酸+甘氨酸）比值（GSG指数）可近似反映谷胱甘肽周转与肝脏谷胱甘肽代谢，常作为系统性氧化应激的替代指标。氧化应激与线粒体损伤参与MASLD、CKD、1型糖尿病、动脉粥样硬化、心力衰竭等多种系统性疾病的病理进程，谷胱甘肽缺乏在上述疾病中均有报道。人类MASLD患者GSG指数与疾病严重程度正相关，提示谷胱甘肽需求增加与氧化应激增强；小型临床前研究显示补充甘氨酸、丝氨酸可提升谷胱甘肽代谢、改善肝损伤，但尚需大规模临床试验验证。鉴于谷胱甘肽与ROS在CKLM疾病中的广泛作用，其仍是极具潜力的治疗靶点，但具体干预策略仍需深入探索。
结论与未来方向
氨基酸深度参与肝脏核心代谢循环，不仅维持肝脏自身稳态，还为全身提供尿素（氮废物排泄）、谷胱甘肽（抗氧化防御）等关键分子，通过回补作用维持TCA循环中间产物池，在葡萄糖匮乏时提供糖异生底物，保障一碳池稳定以支持必需甲基化反应。除蛋白合成功能外，氨基酸作为代谢底物、调控因子与信号分子，是肝脏代谢的核心组成部分，其代谢通路紊乱与肝脏疾病密切相关，部分改变还可能参与CKLM疾病的病理生理进程。尽管观察性临床研究已揭示肝脏与CKM疾病的关联及氨基酸代谢的异常，但直接的组织间机制联系仍研究不足，这与CKLM共病作为整体研究框架的新兴性有关。未来需结合新型多组学技术与机制研究，明确氨基酸代谢与系统性疾病的因果关联，验证氨基酸及其代谢物作为肝脏疾病及CKLM并发症生物标志物的价值，并通过临床前研究与干预性临床试验，探索靶向氨基酸通路干预CKLM疾病的有效性，为这类复杂综合征的诊断与治疗提供新策略。
