肥胖是慢性肾病（CKD）的主要风险因素[1]，越来越多的证据表明，过多的脂肪会促进肾功能障碍[2]。高脂/高胆固醇（HFHC）饮食可引发肾脂毒性[3]，这是一种以肾组织中脂质过度沉积为特征的病理状态，会导致细胞损伤和功能下降[4]。在细胞水平上，脂毒性应激会破坏线粒体稳态，增加氧化应激，并损害细胞内的质量控制途径，包括自噬[5]。自噬是一种进化上保守的、依赖溶酶体的降解过程，它可以回收受损的细胞器和大分子以维持细胞稳态[6]、[7]、[8]。除了整体更新外，自噬还可以通过“脂质吞噬”选择性地靶向脂滴，从而支持脂质处理并限制脂毒性损伤[9]。因此，旨在恢复自噬-溶酶体功能的药物策略已成为减轻肥胖引起的肾脂毒性和功能障碍的潜在方法[10]。
许多研究表明，在肾近端肾小管细胞中常见自噬小泡[11]。现在认为自噬是肾脏中的一个关键稳态机制，它可以清除受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和多余的脂滴[12]、[13]，从而在包括缺氧、营养缺乏和毒性损伤等多种应激条件下保护肾小管完整性[14]。从机制上讲，细胞质中的物质被双膜自噬体吞噬，随后与溶酶体融合，在那里内容物被降解和回收[15]。在脂质过载的情况下，线粒体损伤和脂滴积累会激活选择性自噬途径，包括线粒体自噬和脂质吞噬，作为适应性的反应来限制脂毒性应激[16]、[17]。然而，持续的脂毒性负担会损害溶酶体功能——特别是溶酶体酸化——从而降低自噬通量并减少脂滴和受损线粒体的降解清除[18]。这种通量阻塞会促进细胞内脂质积累并加剧肾小管损伤，最终导致肾功能障碍[18]。因此，恢复溶酶体酸化和重建自噬通量的治疗策略可能是一种有前景的方法，用于缓解HFHC饮食引起的肾脂毒性和肾损伤。
二甲基富马酸（DMF）是一种富马酸衍生物，具有多种药理活性，包括抗炎、免疫调节、抗氧化和代谢调节作用，并已被证实与自噬调节有关[19]、[20]、[21]、[22]、[23]。从机制上讲，DMF可以通过激活Nrf2/ARE途径来增强细胞的抗氧化能力并限制过量的活性氧（ROS）生成[21]。此外，DMF还被报道可以影响脂质代谢和脂肪细胞功能，从而改善与肥胖和糖尿病相关的代谢紊乱[22]、[23]。尽管DMF可以在非肾脏环境中通过自噬相关机制诱导自噬并发挥抗炎作用[24]，但其报道的肾保护作用主要归因于抗氧化和抗炎途径。鉴于溶酶体功能和自噬通量对肾小管稳态至关重要——而它们的损伤会促进受损细胞器的积累并加重肾损伤[25]、[26]、[27]——因此需要明确DMF是否也调节肾脂毒性中的自噬-溶酶体轴。事实上，DMF已在多种实验条件下被证明可以增强自噬通量并改善溶酶体功能[24]、[28]。然而，在脂毒性应激条件下，DMF处理是否与TFEB相关的溶酶体重塑有关（包括TFEB核转位增加、溶酶体酸化改善以及肾小管细胞中自噬通量增加）仍需进一步明确。
因此，我们在HFHC饮食小鼠模型和棕榈酸（PA）诱导的人类近端肾小管上皮细胞（HK-2）中研究了DMF处理是否能够调节溶酶体功能和自噬-溶酶体途径。我们进一步探讨了DMF反应是否与溶酶体酸化改善以及脂毒性应激下自噬通量增加有关。这项研究旨在阐明自噬-溶酶体轴在DMF反应中的作用，并为进一步评估DMF作为肥胖和代谢疾病相关肾损伤的潜在治疗候选物提供依据。
