接触聚乙烯微塑料会通过氧化应激介导的铁死亡（ferroptosis）机制，导致雄性动物体内睾酮合成紊乱

时间：2026年5月26日

来源：Chemico-Biological Interactions

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沈阳药科大学药理学系，中国沈阳，110016

摘要

研究表明，聚乙烯微塑料（PE-MPs）会对雄性小鼠的生殖系统产生毒性作用，但其背后的机制尚不明确。为填补这一知识空白，我们进行了体内（in vivo）和体外（in vitro）实验以探究PE-MPs导致雄性生殖毒性的具体机制。在体内实验中，雄性小鼠分别以14、28和56毫克/千克体重的剂量暴露于PE-MPs，持续28天。实验结果表明，PE-MPs暴露会损害睾丸中的睾酮（T）合成，表现为精子活力下降、血清T水平降低以及精子异常率升高。此外，PE-MPs还下调了睾丸中关键T合成蛋白的表达，包括StAR、P450scc、3β-HSD和CYP17A1。同时，PE-MPs激活了氧化应激反应，表现为超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）、Nrf2和NQO1以及HO-1水平的改变，并引发了铁死亡（ferroptosis），这通过铁死亡相关标志物（PTGS2、SLC7A11、GPX4和FTH1）的表达变化得以证实。在体外实验中，TM3细胞（一种莱迪希细胞系）被100、200和400微克/毫升浓度的PE-MPs处理24小时。实验结果同样显示，PE-MPs暴露会抑制莱迪希细胞中的T合成。进一步分析表明，PE-MPs不仅激活了氧化应激和铁死亡途径，还降低了TM3细胞中T合成蛋白的表达。值得注意的是，当细胞同时接受铁死亡或氧化应激抑制剂处理时，这些由PE-MPs引起的不良影响得到了缓解。综上所述，PE-MPs通过激活氧化应激介导的铁死亡机制导致雄性T合成障碍，为理解PE-MPs对雄性生殖功能的生物学影响提供了新的见解，并为解释PE-MPs相关的雄性生殖毒性提供了潜在的机制基础。

引言

塑料因其优异的延展性和成本效益而在各行各业得到广泛应用。根据欧洲塑料制造商协会的数据，2023年全球塑料产量超过了4.138亿吨（Europe Plastics. 2024）。虽然塑料的广泛生产和应用为人们的生活带来了便利，但同时也加剧了全球塑料污染问题。通过破碎、风化和降解等过程，塑料会分解成更小的碎片。直径小于5毫米的碎片通常被称为微塑料（MPs）（Megha et al. 2025）。微塑料对健康的潜在危害引起了全球的广泛关注（Hou et al. 2021）。

聚乙烯（PE）是全球生产和使用最广泛的塑料类型之一，常见应用包括购物袋、水瓶、塑料薄膜、关节假体和药品包装（Luo et al. 2025）。由于基于PE的产品产量巨大且回收效率较低，聚乙烯微塑料（PE-MPs）已成为环境污染的主要来源之一。现有研究证实，人体粪便甚至外周血液中都存在PE-MPs（Chen et al. 2019, Leslie et al. 2022）。此外，有研究在睾丸组织和精液样本中检测到了PE-MPs（Zhao et al. 2023a），这表明它们可能影响雄性生殖健康。基于这些发现，本研究旨在验证PE-MPs是否会导致雄性生殖毒性。更重要的是，由于PE-MPs介导的雄性生殖毒性的具体机制尚未明确，因此需要进一步的研究来填补这一知识空白。

研究表明，环境中的聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）可通过激活氧化应激反应和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路来干扰睾酮（T）的分泌，从而引发雄性生殖毒性（Xie et al. 2020）。鞣花单宁可以增加类固醇激素水平并改善精子质量，从而减轻PS-MPs引起的睾丸损伤（Hamza et al. 2023a）。值得注意的是，T的分泌受到StAR、P450scc、3β-HSD和CYP17A1等T合成蛋白和酶的严格调控。据此推测，PE-MPs可能通过诱导氧化应激来影响雄性生殖功能。因此，本研究旨在验证这一假设并阐明其机制。

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化物过度积累引发的特异性细胞死亡形式。与其他细胞死亡方式（如凋亡和坏死）相比，铁死亡在形态特征、生化特性和调控基因网络方面存在显著差异（Dixon and Olzmann 2024）。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡途径中的关键调控蛋白，其活性对于抑制有毒脂质过氧化物的积累至关重要。现有研究证实氧化应激与铁死亡之间存在密切关联。作为关键的抗氧化转录因子，核因子红系2相关因子2（Nrf2）调节参与氧化还原平衡的基因表达（特别是调节半胱氨酸/谷氨酸转运蛋白[例如SLC7A11]），进而影响GPX4的活性。Nrf2介导的通路失调会导致GPX4功能下降，从而促进脂质过氧化物和活性氧（ROS）的积累（Xue et al. 2025）。这一调控级联反应表明，氧化应激在铁死亡的启动和进展中起着关键作用。

最近有研究表明，铁死亡可能与生殖功能有关（Hu et al. 2022）。线粒体铁蛋白在莱迪希细胞中起着重要作用，它持续供应铁离子以支持细胞功能、促进精子发生并帮助合成和分泌性激素结合球蛋白（Liu et al. 2022）。此外，内分泌干扰物四甲基双酚A可通过Nrf2通路诱导莱迪希细胞发生铁死亡，导致T水平下降（Hu et al. 2022）。然而，目前尚缺乏关于PE-MPs对生殖健康具体影响的直接证据，特别是PE-MPs暴露与雄性生殖系统中铁死亡之间的潜在联系。因此，我们假设PE-MPs可能激活氧化应激通路，进而促进睾丸细胞中的铁死亡并减少T分泌，从而导致雄性生殖毒性。本研究通过建立体内和体外模型，探讨PE-MPs是否通过氧化应激介导的铁死亡机制引发雄性生殖毒性，并进一步阐明其具体机制。

章节摘录

实验动物和伦理

从辽宁长盛生物技术有限公司获得了40只健康的雄性BALB/c小鼠（6周龄，体重18–22克）（质量证书编号：210726211101403371；中国沈阳）。小鼠被饲养在标准的无特定病原体设施中，环境条件为12小时光照/黑暗周期、50-70%的湿度和23-27°C。所有实验均遵循沈阳药科大学关于实验动物护理和使用的规范进行。

PE-MPs暴露对雄性小鼠生殖功能的影响

如补充图1所示，PE-MPs暴露并未导致小鼠体重出现显著变化（P > 0.05）。与对照组（Con组）相比，暴露于14毫克/千克PE-MPs的小鼠的睾丸、附睾和精囊相对重量没有显著变化（P > 0.05）。而暴露于28毫克/千克PE-MPs的小鼠的附睾和精囊相对重量显著降低（P < 0.05）。

讨论

作为主要的环境污染物之一，微塑料因与人类日常生活的密切关联及其潜在的健康影响而受到广泛关注（Luo et al. 2025）。大量证据表明，微塑料在口服后会在肝脏、肠道、肾脏和睾丸等器官中积累，造成相应的毒性损伤（Jin et al. 2019, Chi et al. 2022, Xiong et al. 2023, Zhao et al. 2023b）。最近的研究进一步证实了这一点。