震颤综合征源于相互连接的小脑、丘脑-皮层、基底节和感觉运动环路内神经元振荡、共振与夹带（entrainment）的多种组合。本综述整合解剖学、生理学、病理学、临床和计算证据，以识别常见及少见震颤综合征最可能的网络机制。机械-反射性震颤反映骨骼肌肉系统欠阻尼共振及反射环路动力学特性，而中枢源性神经源性震颤则源于支持振荡、频率选择性共振和夹带的内在膜电导、电耦合以及复发性抑制和兴奋环路。急性小脑损伤通过损害齿状核介导的运动规划和间位核依赖的预测性运动控制产生意向性震颤，导致运动过调和异常经皮层机械-反射振荡。小脑丘脑通路损伤后的迟发性震颤反映了丘脑-皮层环路内的适应性不良可塑性，类似的延迟性适应不良改变加上基底节异常振荡则产生Holmes震颤。特发性震颤可能起源于具有丘脑-皮层放大的振荡性小脑皮质环路，并受异质性遗传易感性塑造。帕金森震颤由多巴胺能调节丧失引起的苍白球和底丘脑核振荡增加，结合丘脑-皮层共振所产生。肌张力障碍性震颤源于相互作用的基底节和小脑环路内的异常振荡。皮质性震颤源自皮质过度兴奋性和回响。直立性震颤的特性最符合起源于顶核及相关小脑皮质的振荡，其共振放大主要位于脑桥-延髓网状结构，其次位于丘脑-皮层环路。神经病性震颤似乎始于生理性机械-反射和中枢源性通路的紊乱，但可能演变为小脑丘脑-皮层通路内的致残性振荡。肌节肌病中的震颤可能源于尚未探索的震颤发生中枢机制。震颤病理生理学的未来进展将需要额外的动物模型和计算网络模型，以实验验证提出的振荡机制，区分因果性振荡器与夹带放大器，并指导基于机制的疗法。
1. 引言
震颤是身体部位的不自主、节律性、振荡性运动。震颤病理生理学最终必须在分布式运动网络层面进行解释，该网络包括肢体力学、脊髓反射通路、小脑、基底节、丘脑和运动皮层。核心挑战在于阐明图1中的各组成部分如何变得充分振荡并相互夹带，从而产生各震颤综合征的临床特征。
骨骼肌肉系统因其欠阻尼惯性和黏弹性特性而能够产生阻尼振荡。该机械共振系统通过脊髓牵张反射（环路1）和长潜伏期经皮层感觉运动环路（环路2）与中枢神经系统相互作用。突然的肢体位移或运动驱动的瞬时变化会产生阻尼振荡，其频率主要由关节刚度和转动惯量决定。节段性和经皮层牵张反射在振荡较大或反射增益生理性/病理性增高时塑造振荡频率和振幅。机械共振放大靠近肢体固有频率的运动神经元振荡，并衰减较高频率的振荡，因此可影响起源于中枢神经系统的振荡振幅。
2. 方法
本综述为选择性批判性叙述综述而非系统综述。文献主要通过PubMed检索，优先关注损伤研究、术中记录、电生理学刺激和相位重置范式、与病理生理学相关的影像学研究，以及能提供震颤源性振荡、共振和夹带来源洞见的动物模型。
3. 生理性机械-反射震颤
生理性震颤的机械成分是骨骼肌肉系统对肌肉力量随机波动和心脏收缩搏动力量的欠阻尼共振反应。这种生理性震颤可以说是唯一被完全理解的震颤形式。振荡频率主要取决于受累关节的刚度和惯性，与刚度/惯性的平方根成正比。机械振荡被外周机械感受器检测，但躯体感觉反馈的调制通常不足以产生肌电图（EMG）的节律性调制。然而，小脑利用此反馈控制经皮层反射增益和阻尼。过度增益可导致反射不稳定，过度阻尼则使系统过于迟缓。有趣的是，浦肯野细胞输入至小脑深部核团的丧失可减少小鼠的生理性震颤，但会导致共济失调。因此，神经系统容忍极低水平的机械-反射振荡以实现最佳运动输出。
当感觉反馈因较大运动不规则性或增强反射敏感性的因素（如焦虑、疲劳或Jendrassik手法）而增加时，EMG调制对生理性震颤的贡献更为显著。传入反馈随后足够强，能够在震颤频率调制运动神经元放电，反射环路延迟与本体感觉通路动力学特性相互作用并联合肢体力学共同决定震颤频率。随着反射环路增益增加，震颤频率变得较少依赖关节刚度和惯性，而更多依赖环路延迟。
疲劳增强的机械-反射震颤在大纤维感觉神经病变患者中减轻，而较低频率的非周期性运动波动则增加。这一重要观察表明，躯体感觉反馈不仅贡献于机械-反射震颤，还参与控制低频率非周期性运动误差，后者通常远大于震颤。生理性震颤还包含一个中枢源性7-12 Hz成分，该成分与机械-反射成分受相同因素增强。
4. 小脑损伤所致的机械-反射震颤
Holmes在对小脑枪伤士兵的著名研究中观察到，终末性意向性震颤与辨距不良相关，通常是由于肢体接近目标时减速受损所致的运动过调（过指）。运动过调和异常机械-反射震颤是猴和人类急性小脑失能的直接后果。向视觉目标的快速（弹道）肢体运动正常由初始的主动肌爆发活动产生，伴随拮抗肌的及时激活以使肢体朝向目标减速。如果出现目标过冲，可能跟随一个较小的第二主动肌爆发。这种三相EMG模式主要是预编程的。
小脑疾病患者的初始主动肌爆发异常延长且多变，第一拮抗肌爆发异常延迟，导致目标过冲。该过冲后伴随异常机械-反射振荡。当齿状核被立体定向冷冻探针可逆性失活时，猴表现出运动过调和异常经皮层机械-反射振荡。间位核在初始运动规划中的作用较不明确，但间位核确实参与过冲后的机械-反射振荡。
经皮层感觉运动环路并非作为简单反射弧运作。动觉感觉信息通过丘脑腹外侧核后部（VLp）与腹后外侧核前部（VPLa）边界区的丘脑中继神经元到达运动皮层。同样，皮质脊髓神经元调制脊髓、丘脑和小脑的感觉输入。因此，相当的感运动整合发生在丘脑和脊髓水平。小脑核团投射至运动丘脑，间位核和顶核还投射至脊髓和参与延髓脊髓环路（环路3）的脑干核团。
小脑功能障碍损害先验经验在运动规划中的运用，并降低长潜伏期感运动反馈在阻尼机械-反射振荡中的效能。运动修正变得反应性和延迟，产生时机不当的调整、过冲和次优阻尼振荡。小脑似乎学习肢体动力学模型，并利用这些模型优化初始运动指令和预测运动的感觉后果，从而使通常延迟且噪声的感觉反馈能够相对于预期运动和估计的肢体当前状态被解释。
5. 小脑丘脑通路损伤后的迟发性震颤
丘脑梗死很少引起震颤，且震颤通常在卒中后数周至数月出现。这种延迟表明小脑-脑桥-小脑-丘脑-皮层环路以有利于震颤源性振荡的方式重组。连接运动皮层、丘脑和小脑的通路均为谷氨酸能（兴奋性），形成高度有利于同步化振荡行为的耦合直接和间接正反馈网络。上小脑脚损伤通常立即产生震颤，随后逐渐改善。然而，Holmes注意到震颤"在早期不如在小脑损伤后期显著"，表明他在部分患者中观察到适应不良改变的作用。
6. Holmes震颤
Holmes震颤定义为"通常在近端和远端节律性肌肉收缩中以低频（<5 Hz）出现的静止、姿势和意向性震颤综合征"。产生静止震颤的病变在Holmes论文时代引起极大兴趣，因为当时帕金森静止震颤的起源尚不清楚。后续研究在猴中发现，红核邻近区域和黑质损伤可产生静止、姿势和意向性震颤的混合，但豆状核损伤则不能。
上述观察导致假设Holmes震颤由黑质纹状体和 cerebellothalamic 通路的联合损伤产生。大多数中脑损伤所致Holmes震颤病例存在黑质纹状体多巴胺能缺陷，但可能对药物治疗反应甚微或无效。然而，功能神经外科结果指出基底节参与震颤发生。两例中脑Holmes震颤患者接受VLp丘脑深部脑刺激（DBS）后获得缓解，推测是通过逆转震颤源性神经可塑性。
丘脑卒中后的Holmes震颤与中脑形式的Holmes震颤不同。丘脑性Holmes震颤几乎总是与肌张力障碍或扭曲手运动相关，且通常无黑质纹状体缺陷。因此，丘脑的"静止震颤" presumably 是肌张力障碍性或假蠕动性的。Holmes震颤在损伤后数周至数月发展，无论损伤位置如何。这些潜伏期提供了基底节和丘脑-皮层环路中震颤源性神经可塑性发生的充足时间。
7. 中枢源性神经源性震颤
中枢源性神经源性震颤的振荡频率不由肢体惯性、刚度或反射弧长度决定。图1中每个节点的神经元具有能够振荡和共振的膜特性和网络连接。震颤理论上可从离子通道动力学、神经元间电耦合（缝隙连接）和反馈环路的各种组合中出现。震颤频率反映膜离子通道动力学的固有时间特性和环路传导延迟，而震颤振幅反映网络增益和振荡夹带的程度。
7.1 生理性和病理性7-12 Hz震颤
正常肌肉收缩的整流滤波EMG功率谱常揭示7-12 Hz的宽频谱峰，该频率不随关节惯性、关节刚度或反射弧长度变化。这种生理性震颤的中枢源性成分与运动皮层脑磁图（MEG）和脑电图（EEG）振荡相干，可被运动皮层的节律性经颅磁刺激和小脑的节律性经颅交流电刺激在震颤频率处夹带。运动皮层在7-14 Hz频段表现出共振行为，这可能与震颤发生相关。
下橄榄-小脑振荡被假设为生理性7-12 Hz震颤的来源。然而，该假说受到质疑，因为在实验室灵长类动物中复杂放电约1 Hz，且与震颤不呈节律性或相干性。下橄榄的亚阈值振荡在猴中存在，但振荡频率远低于7-12 Hz。这些观察反对节律性橄榄发放驱动生理性震颤的简单模型。
7.2 特发性震颤
国际帕金森与运动障碍学会（MDS）工作组将特发性震颤（ET）定义为双侧上肢动作性震颤至少3年的综合征，可伴有其他部位震颤，且无其他可能病因或病理生理相关的神经系统体征。ET被广泛认为是一种常呈常染色体显性遗传模式的家族性震颤综合征，环境因素和年龄相关合并症也可能起作用。
ET病因和病理生理的异质性体现在其作为"疾病家族"的概念中。现有候选变异指向病理生理上合理的机制，涉及神经元膜兴奋性和振荡的改变、GABA和谷氨酸信号的不平衡、发育和神经可塑性网络特征，以及神经元兴奋毒性应激。这些候选基因会聚于一个合理的系统水平表型：能够振荡的小脑环路兴奋性和连接性的改变。
7.2.1 小脑和下橄榄
部分ET尸检研究发现浦肯野细胞丢失和相关的微观异常，但这些发现存在争议。报告的浦肯野细胞病理包括轴突鱼雷增多、15%浦肯野细胞丢失、树突复杂性和棘密度降低、篮细胞重塑等。动物模型表明，浦肯野细胞丢失可能是震颤的结果而非原因。ET中15%浦肯野细胞丢失的一个合理假设是长期振荡驱动兴奋毒性的效应。
ET起源于小脑作为振荡主要来源的证据不完整但具有提示性。小脑血流（H
215O PET）在ET患者静息时双侧增加，上肢主动伸展时更甚。如果静息时的增高活动是振荡性的，小脑将被强烈暗示为ET中振荡的主要来源，因为VL丘脑震颤细胞和外周震颤在ET静息时不被记录。
7.2.2 基底节
基底节在ET病理生理讨论中很少被考虑，且不常作为ET立体定向治疗的目标。然而，偶尔有帕金森病（PD）治疗前有长期ET病史的患者，两种形式的震颤均对底丘脑核（STN）的DBS有反应。STN在孤立性ET患者中也是有效的DBS靶点。相关数据有限，但没有发表的研究排除基底节参与ET。
7.2.3 丘脑-皮层环路振荡
运动丘脑远不止是向大脑皮层传递小脑、苍白球和躯体感觉信号的中继站。运动丘脑是皮层和皮层下输入汇聚和整合的主要位点。丘脑-皮层中继神经元和第六层皮层-丘脑神经元发送兴奋性侧支至丘脑网状核（TRN）的GABA能神经元，后者提供复发性抑制至丘脑中继神经元。丘脑-皮层环路包含震颤源性共振或自持振荡所需的内在膜特性和复发性抑制结构。
7.2.4 经皮层感觉运动环路
研究发现特发性震颤在EMG中平均早于丘脑局部场电位显著相干性220 ms出现，强烈提示动觉反馈至丘脑参与丘脑神经元的夹带。VL丘脑中最强的相干震颤活动记录自对被动肢体运动反应的细胞，VPLa丘脑几乎与VLp具有同样多的震颤细胞。因此，丘系躯体感觉反馈明确参与震颤病理生理。
7.2.5 小脑-脑桥-小脑-丘脑-皮层环路和GABA假说
ET具有嘈杂极限环振荡的运动学特性，由窄高度稳定频带内的广泛神经元夹带产生。ET可能源于整个 cerebropontocerebellothalamocortical 环路的动力学特性，该环路除脑桥核外每个节点均含有突出的复发性兴奋-抑制环路。
11C-氟马西尼PET研究发现小脑、腹外侧丘脑和前运动皮层GABA-A受体苯二氮䓬位点的氟马西尼结合增加，支持小脑丘脑-皮层震颤网络内区域性选择性GABA能异常。
7.2.6 总结
ET的病因和病理生理异质性体现在其作为"疾病家族"的概念中。现有证据的平衡指向小脑作为异常振荡的可能来源，并在包括丘脑-皮层共振和通过躯体感觉反馈夹带的分布性促振荡运动网络中塑造。基底节至少参与晚期ET，这可能解释了静止震颤的偶尔出现。图1中所有节点和环路似乎在某些病例中参与，但其相对贡献可能随病因而变。
7.3 帕金森震颤
多巴胺能去神经支配是PD中强直、运动迟缓和静止震颤的主要病理生理驱动因素。多巴胺耗竭在MPTP处理的绿猴和帕金森患者中产生苍白球外侧部（GPe）、苍白球内侧部（GPi）和STN中4-8 Hz神经元振荡和同步化的增加。然而，震颤带神经元活动可在无显性震颤时发生，且GPi震颤在亚丘脑切开术后持续存在。
证据表明GPe-STN-GPi振荡、同步性和放电率增加驱动VLa进入有利于放大和传递GPi振荡的非线性状态变化。VLa神经元在MPTP猴中表现出异常扩展的感觉感受野和神经元间更大的相关性，而VLp神经元则未表现此等异常。因此，VLa行为在帕金森状态下被根本改变，而VLp表现正常反应性。
高通量EEG揭示了小脑旁正中皮质的震颤相干活动，但多项神经生理学观察反对小脑作为帕金森静止震颤的主要发生源，而提示其在神经元夹带中的作用。运动皮层的单脉冲经颅磁刺激短暂降低震颤振幅并可靠重置震颤相位，而小脑刺激两者都不能。这些结果表明小脑生理性参与震颤网络，但不通过异常共振直接放大震颤。
上述发现表明丘脑-皮层环路是比小脑更可能的震颤源性共振来源。这一结论得到先前单侧小脑消融患者出现致残性帕金森震颤的独特临床报告的支持，也未能通过齿状核切除控制震颤的早期手术尝试所支持。
7.4 肌张力障碍中的震颤
肌张力障碍主要产生非周期性肌肉收缩，但部分运动为周期性，被恰当地归类为震颤。震颤通常在非周期性收缩中间断存在（即所谓肌张力障碍性震颤）。肌张力障碍长期被视为基底节疾病，半球肌张力障碍和肌张力障碍性震颤是大脑-基底节-丘脑-皮层环路卒中的已知并发症，但几乎总是在卒中后数周至数月发展，因此适应不良神经可塑性可能起重要作用。
GPi、STN、VLa和VLp均曾是治疗肌张力障碍性震颤的有效DBS位点。此外，有少数齿状核DBS抑制肌张力障碍非周期性收缩和相关震颤的病例报告。基底节和小脑环路在产生肌张力障碍性震颤中的相对重要性可能随病因和临床特征而异。
7.5 皮质震颤
皮质震颤是皮质反射肌阵挛的表现。皮质过度兴奋性由包括增强C-反射和巨大感觉诱发电位在内的电生理异常所指示。感觉运动皮层中7-20 Hz的重复放电被认为源于皮质共振和回响。该震颤的周期性变化很大，其原因尚不清楚。
7.6 原发性直立性震颤
原发性直立性震颤 uniquely 节律性强，双侧相干性为13-18 Hz。与ET或帕金森震颤相比，皮层与震颤的相干性通常低于0.30，但直立性震颤中EMG与运动皮层EEG的相干性接近0.8。
原发性直立性震颤经典出现于患者站立时，主要症状是长时间站立时的不稳感。
18F-氟脱氧葡萄糖PET显示站立时和仰卧时脑桥被盖、齿状核、旁蚓部和蚓部小脑皮质、腹侧和后外侧丘脑及初级运动皮层活动增加。这些结果表明小脑丘脑-皮层通路结构在无外周震颤时处于高活动状态。
直立性震颤的病理生理必须解释其异常高的震颤频率、窄带宽和运动通路的显著双侧夹带。小脑皮质能够进行13-18 Hz振荡。顶核参与姿势控制，其双侧投射至腹外侧丘脑和脑干为震颤激活特征和强双侧相干性提供了合理解释。
7.7 周围神经病变相关震颤
Roussy-Lévy综合征是Charcot-Marie-Tooth 1A和1B亚型的罕见表型，其中脱髓鞘神经病与类似ET的中枢性神经源性震颤相结合。这种震颤与遗传性神经病病理生理关系似乎是Charcot-Marie-Tooth与类似ET的共遗传震颤素质的组合。
与获得性周围神经病相关的震颤被称为神经病性震颤，暗示因果关系。震颤最常发生于炎症性神经病或IgM副蛋白血症神经病患者。成功治疗神经病可使较轻的远端震颤缓解。亚急性和慢性神经病中的神经病性震颤大多数轻微，但部分患者发展为具有中枢性神经源性震颤电生理特征的节律性致残震颤。
8. 肌源性震颤
这种罕见且 poorly understood 的震颤描述于MYBPC1、MYH7等肌节基因变异所致轻度遗传性肌节肌病患者。震颤可从头至足影响骨骼肌，但通常在手部最为明显，且可为初始症状。
肌源性震颤被假设源于振荡性肌节功能。然而，一例MYH7变异患者表现出面部和四肢10-11 Hz的非常节律性EMG调制，且震颤频率不受质量负荷影响。正常肌节振荡频率低于1 Hz，过弱而不能产生症状性震颤。这些电生理特征指向中枢源性神经起源，可能与7-12 Hz生理性震颤成分相关。
9. 结论和治疗意义
震颤综合征最好被理解为分布式运动网络内振荡、共振和夹带的障碍。没有任何病理性震颤仅从图1中的一个节点或环路产生。同一节点在一个综合征中可能作为振荡的主要来源，在另一个中作为共振放大器，在第三个中作为生理性传导通路。震颤的临床现象学——频率、激活条件、节律性、相干性、对负荷的反应、对随意运动的反应、对神经调控的反应——取决于振荡的解剖来源以及该振荡通过小脑、丘脑-皮层、基底节、脑干、脊髓和机械-反射通路放大和传递的方式。
治疗干预理论上可通过减少任何受累网络节点处的振荡、共振或夹带来抑制震颤。抑制T型低阈值钙通道的药物理论上可减少下橄榄、丘脑、小脑和基底节的病理性振荡和共振。调节GABA能神经传递的药物可能有益地减少复发性抑制。非侵入性神经调控通过外周神经刺激正在被探索用于ET、帕金森震颤和肌张力障碍性震颤的治疗。
周围神经、小脑、丘脑和基底节通路损伤后震颤的延迟发生，强烈暗示适应不良神经可塑性在震颤发生中的核心作用，即使起始损伤非急性或非局灶性。这一概念具有超越症状性抑制的治疗意义，因为它提出了疾病修正干预的可能性。运动丘脑是大多数形式震颤的致命弱点，因此该环路中震颤源性共振的机制应成为研究优先事项。针对复发性抑制-反弹兴奋机制的药物是一种有前景的方法。
