尽管维生素D缺乏在癌症人群中较为常见，但对维生素D补充治疗的反应仍不一致。这提示循环维生素D水平可能无法完全反映其生物学活性，部分患者可能存在维生素D反应性受损，即功能性维生素D抵抗。研究人员对印度某整合肿瘤学中心220例实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者进行了回顾性观察分析，评估血清25-羟基维生素D [25(OH)D]和完整甲状旁腺激素（iPTH）水平。维生素D缺乏定义为<20 ng/mL，维生素D不足为20-29 ng/mL，维生素D充足为≥30 ng/mL。功能性维生素D抵抗定义为在维生素D充足情况下iPTH升高（>65 pg/mL）。研究人员分析了不同癌症类型、疾病分期、转移状态和代谢合并症中的分布模式。在220例患者中（平均年龄57.6 ± 14.8岁），平均血清25(OH)D为22.2 ± 16.0 ng/mL，提示维生素D不足发生率较高。血清25(OH)D与iPTH呈负相关（p = 0.005）。晚期肿瘤分期与维生素D缺乏独立相关，而血脂异常则与维生素D缺乏风险降低呈悖论性关联。功能性维生素D抵抗在206例可评估患者中有8例（3.9%），与2型糖尿病和血脂异常显著相关，但与肿瘤分期或转移状态无关。维生素D缺乏和不足在癌症中较为常见，而功能性维生素D抵抗则代表了一种独特且相对少见的表型，与代谢合并症相关。在肿瘤学实践中，iPTH联合血清维生素D评估可能为维生素D内分泌反应性提供额外洞见。
该研究发表于《Frontiers in Molecular Biosciences》，旨在探讨癌症患者维生素D状态的异质性，特别关注功能性维生素D抵抗这一尚未充分认识的临床现象。
研究背景方面，维生素D在钙磷稳态、免疫调节、线粒体功能和细胞分化中发挥核心作用。在癌症领域，低血清维生素D水平与疾病进展、疲劳、肌肉减少症和生存期缩短等不良预后相关。流行病学和临床证据已将低血清25-羟基维生素D [25(OH)D]水平与多种恶性肿瘤（包括乳腺、结直肠、前列腺和血液系统肿瘤）的发病率增加、晚期疾病、癌症相关疲劳、肌肉减少症、治疗不耐受和总生存期降低相关联。因此，维生素D的常规筛查和补充已成为支持性和整合性肿瘤护理的重要组成部分。然而，多项随机试验和观察性研究报告，纠正血清25(OH)D水平并不总能转化为临床结局或生存率的改善，这提示循环维生素D浓度 alone 可能不足以反映其真实生物学活性。
目前存在的问题在于，大多数癌症患者的研究仅聚焦于维生素D缺乏，而忽略了维生素D作用受损的可能性。维生素D状态与甲状旁腺激素（PTH）之间并非总是遵循可预测的反馈关系。在某些个体中，尽管25(OH)D水平看似充足，PTH却仍不适当地升高，这一现象被称为获得性"维生素D抵抗"或生物学反应性降低。该现象在慢性肾病、肥胖、衰老和慢性炎症性疾病中已有描述，其机制涉及全身性炎症和代谢紊乱对维生素D受体（VDR）信号通路的损害。肿瘤细胞和免疫细胞内的维生素D代谢改变，包括向活性形式1,25-二羟基维生素D的转化减少，或通过CYP24A1过表达导致的分解代谢增加，都可能导致功能性缺乏，尽管循环储备充足。在此背景下，持续升高的PTH本身可能产生有害效应，促进骨吸收、肌肉分解、疲劳和代谢不稳定——这些正是晚期癌症和癌性恶病质中常见的特征。基于上述背景，研究人员认为维生素D缺乏和潜在的作用受损在癌症护理中均具有重要意义，但功能性维生素D抵抗在癌症队列中的发生频率和临床相关性尚未被评估，因此开展了此项研究。
该研究采用的主要关键技术方法包括：回顾性队列研究设计，样本来源于印度某整合肿瘤学中心2024年1月至2025年12月期间就诊的癌症患者；血清25(OH)D和完整甲状旁腺激素（iPTH）的生化检测；多变量二项logistic回归分析用于识别维生素D缺乏的独立预测因素；列联表分析（Fisher精确检验）用于评估功能性维生素D抵抗与临床变量及代谢合并症的关联。
研究结果部分：
基线特征：研究纳入220例患者，平均年龄57.6 ± 14.8岁，男女比例均衡。最常见的癌症类型为乳腺（18.2%）、头颈部（13.6%）、结直肠（11.8%）、妇科（11.8%）和上消化道（9.1%）恶性肿瘤。多数患者为晚期疾病，57.7%为IV期，49.5%存在影像学确认的转移。代谢合并症常见，29.1%患2型糖尿病，26.8%患高血压，3.2%患血脂异常。平均血清25(OH)D为22.2 ± 16.0 ng/mL，平均iPTH为69.1 ± 66.3 pg/mL。
维生素D缺乏的决定因素：多变量分析显示，血脂异常与低维生素D状态风险降低强烈相关（OR 0.05, p = 0.009）。肿瘤负荷是重要决定因素，与I期相比，II期患者低维生素D状态的OR为20.3（p = 0.004），IV期为5.36（p = 0.037）。2型糖尿病和高血压与低维生素D状态无独立关联。
维生素D抵抗：功能性维生素D抵抗在206例可评估患者中仅8例（3.9%）。抵抗与代谢疾病强烈相关：2型糖尿病患者中抵抗发生率为9.7%，非糖尿病患者为1.4%（p = 0.010）；血脂异常患者中为33.3%，血脂正常者中为3.0%（p = 0.018）。抵抗与肿瘤分期、转移状态或高血压无显著关联。
讨论部分，研究人员首先指出本研究对异质性癌症患者队列中维生素D状态进行了全面表征。维生素D不足高度流行，25(OH)D与iPTH之间存在显著负相关。除缺乏外，研究还识别出以代谢合并症为特征的功能性维生素D抵抗这一小而具有临床意义的亚组。晚期癌症是维生素D缺乏的主要预测因素，而功能性维生素D抵抗则聚集于代谢合并症，两者代表生物学上不同的状态。
研究人员强调，仅依靠血清维生素D浓度可能无法充分反映组织水平的功能性维生素D活性。在维生素D充足或边缘充足情况下iPTH升高，可能提示功能性维生素D抵抗状态，表明生物学反应性受损。将iPTH评估纳入维生素D测量，有助于识别可能对标准补充策略反应不佳的患者，从而实现更个体化、更基于生理学依据的维生素D管理，尤其对于常伴有复杂代谢和炎症改变的癌症患者。
关于血脂异常与维生素D缺乏的悖论性关联，研究人员推测可能与他汀类药物治疗有关——他汀可通过抑制CYP3A4介导的分解代谢而适度提升血清25(OH)D水平。但由于缺乏他汀使用等数据，此解释为推测性，因果关系无法确立，该关联也可能反映共享的潜在机制，包括全身性炎症、代谢功能障碍或脂质介导的维生素D转运和生物利用度改变。
研究人员进一步讨论，功能性维生素D抵抗在晚期或转移性癌症患者中的出现，虽基于有限病例，但提出了重要假设：肿瘤负荷、全身性炎症或癌症相关代谢重编程可能加剧维生素D信号抵抗。这一假说有待未来前瞻性研究验证。若证实，可能直接影响个体化维生素D补充策略和治疗优化。
局限性方面，研究人员坦承本研究为回顾性设计，无法建立因果关系；功能性维生素D抵抗的低发生率限制了统计效能；缺乏钙摄入、肾功能、炎症标志物、维生素D受体活性、活性维生素D代谢物等重要数据；也无法充分评估维生素D补充、化疗和皮质类固醇使用等治疗因素的影响。
研究结论部分：维生素D缺乏和不足在癌症中常见，跨越不同癌症类型和分期；功能性维生素D抵抗虽较少见，但作为一种与代谢合并症相关的独特表型出现。这些发现凸显了癌症患者维生素D反应性的异质性，提示评估维生素D抵抗可能提供额外的代谢洞见；然而，这些观察属探索性，需在更大规模的控制性研究中验证。
