综述：用于治疗急性肾损伤的刺激响应型纳米材料的最新进展

摘要

急性肾损伤（AKI）可由多种因素引发，包括缺血-再灌注、败血症和药物引起的肾毒性。其特征是发病突然、进展迅速以及病理级联反应迅速加剧。临床上，AKI通常表现为肾小球滤过率下降、血清肌酐或血尿素氮升高以及少尿；在严重情况下，可能会出现无尿。尽管病因存在很大差异，但AKI的病理演变过程会聚焦于一些共同的治疗靶点。早期微循环功能障碍以及氧气供需失衡会导致肾小管能量危机。随后的线粒体损伤会加剧活性氧（ROS）和H₂O₂的产生，从而与炎症和免疫反应形成正反馈循环。持续的氧化应激和炎症可触发多种细胞死亡机制，如凋亡、坏死和铁死亡（ferroptosis）。这些过程会导致上皮屏障破坏、肾小管腔阻塞以及肾功能迅速恶化。如果急性期损伤未能及时得到干预，持续的低度炎症和慢性缺氧可能会促进纤维化重塑，显著增加AKI向慢性肾病（CKD）转化的风险。近年来，研究人员设计了能够响应特定刺激的纳米材料，以利用AKI病灶内的微环境信号（如ROS/H₂O₂、pH值、缺氧、酶和还原性分子），以及外源性物理刺激（如超声波）。这些系统遵循“循环静息-病灶激活-细胞内或细胞器靶向释放/催化”的模式，从而实现时空可控的治疗，既能有效作用于肾脏，又能将脱靶效应降至最低。本综述以AKI的关键病理机制为指导，系统总结了多种响应性平台的结构设计和激活机制。这些平台包括对ROS/氧化应激敏感的系统（如TK、PBAP），以及非经典的物理化学状态切换或自消耗型平台。此外，还包括H₂O₂激活策略，如气体释放型、纳米马达型和基于纳米酶的方法，这些方法具有路径选择性催化和可视化功能。其他平台还包括pH响应型释放系统、超声波触发型载体和缺氧响应型系统。我们进一步提炼了多刺激协同系统中的逐步激活原理。在这些系统中，组织水平的pH介导的释放和渗透与细胞器水平的ROS/H₂O₂驱动的治疗作用相结合。最后，我们重点分析了关键的转化挑战，包括安全性和生物降解性、剂量范围、根据AKI亚型和疾病进程的分层、终点评估框架，以及可扩展性和批次间制造一致性。这些考虑为AKI精准纳米治疗的合理设计和临床转化提供了框架。

图形摘要

此图片的替代文本可能是通过AI生成的。

急性肾损伤（AKI）可由多种因素引发，包括缺血-再灌注、败血症和药物引起的肾毒性。其特征是发病突然、进展迅速以及病理级联反应迅速加剧。临床上，AKI通常表现为肾小球滤过率下降、血清肌酐或血尿素氮升高以及少尿；在严重情况下，可能会出现无尿。尽管病因存在很大差异，但AKI的病理演变过程会聚焦于一些共同的治疗靶点。早期微循环功能障碍以及氧气供需失衡会导致肾小管能量危机。随后的线粒体损伤会加剧活性氧（ROS）和H₂O₂的产生，从而与炎症和免疫反应形成正反馈循环。持续的氧化应激和炎症可触发多种细胞死亡机制，如凋亡、坏死和铁死亡（ferroptosis）。这些过程会导致上皮屏障破坏、肾小管腔阻塞以及肾功能迅速恶化。如果急性期损伤未能及时得到干预，持续的低度炎症和慢性缺氧可能会促进纤维化重塑，显著增加AKI向慢性肾病（CKD）转化的风险。近年来，研究人员设计了能够响应特定刺激的纳米材料，以利用AKI病灶内的微环境信号（如ROS/H₂O₂、pH值、缺氧、酶和还原性分子），以及外源性物理刺激（如超声波）。这些系统遵循“循环静息-病灶激活-细胞内或细胞器靶向释放/催化”的模式，从而实现时空可控的治疗，既能有效作用于肾脏，又能将脱靶效应降至最低。本综述以AKI的关键病理机制为指导，系统总结了多种响应性平台的结构设计和激活机制。这些平台包括对ROS/氧化应激敏感的系统（如TK、PBAP），以及非经典的物理化学状态切换或自消耗型平台。此外，还包括H₂O₂激活策略，如气体释放型、纳米马达型和基于纳米酶的方法，这些方法具有路径选择性催化和可视化功能。其他平台还包括pH响应型释放系统、超声波触发型载体和缺氧响应型系统。我们进一步提炼了多刺激协同系统中的逐步激活原理。在这些系统中，组织水平的pH介导的释放和渗透与细胞器水平的ROS/H₂O₂驱动的治疗作用相结合。最后，我们重点分析了关键的转化挑战，包括安全性和生物降解性、剂量范围、根据AKI亚型和疾病进程的分层、终点评估框架，以及可扩展性和批次间制造一致性。这些考虑为AKI精准纳米治疗的合理设计和临床转化提供了框架。

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