匹莫苯丹（Pimobendan, PBD）被广泛用于管理犬心力衰竭；然而，市售制剂存在剂量灵活性受限和片剂体积过大等局限性，这可能损害长期治疗的个体化。三维（Three-dimensional, 3D）打印技术通过实现可定制的兽药制剂提供了一种有前景的替代方案。本研究首次展示了专为犬设计并给药的 3D 打印 PBD 片剂（printlets）的体内药代动力学和临床评价。采用半固体挤出（Semisolid extrusion, SSE）3D 打印技术生产了含 2.5 mg PBD 的 printlets，并与市售制剂 Vetmedin®进行了比较。对两种制剂的重量、尺寸、药物含量和体外溶出度进行了表征。以 0.2 mg/kg 的单次剂量口服给予健康比格犬。通过液相色谱 - 串联质谱法（LC–MS/MS）定量血浆 PBD 浓度，并通过非房室模型分析确定药代动力学参数。3D 打印的 printlets 给药安全，研究期间未观察到不良反应。药代动力学评价表明，口服 3D 打印制剂后，根据其缓释特征产生了全身暴露，与市售制剂相比显示出不同的吸收特征。总体而言，本研究提供了体内证据，支持利用半固体挤出 3D 打印制备兽医 PBD 剂型的可行性，并突出了数字制造技术在个体化兽医治疗中的潜力。
**研究背景与意义**
黏液性二尖瓣疾病（Myxomatous mitral valve disease, MMVD）是影响中小型犬最常见的慢性心脏状况，随着病情进展会导致充血性心力衰竭（Congestive heart failure, CHF），严重损害生活质量。匹莫苯丹（Pimobendan, PBD）作为一种兽医专用药物，凭借其钙增敏和磷酸二酯酶 -3（Phosphodiesterase-3, PDE-3）抑制的双重作用机制，成为治疗 MMVD 的一线药物，具有正性肌力和血管扩张效应。尽管 PBD 能改善生存率并延缓 CHF 的发生，但其长期给药面临挑战。市售咀嚼片体积大、需每日两次给药，且常需手动分割以调整体重剂量，这些因素往往影响用药依从性。此外，兽药制剂的缺乏导致经常需要超说明书使用人用药物或进行片剂分割、粉碎等操作，这可能影响药物的稳定性、适口性及药代动力学特性，特别是对于低溶解度且对环境敏感的 PBD 而言，这些适应性操作可能直接影响生物利用度和疗效。在此背景下，三维（3D）打印技术代表了一个有前景的平台，能够通过按需定制剂量、形状和口味的药物产品来解决兽医药物治疗中未满足的需求。本研究旨在推进兽医 3D 打印药物的临床转化，通过对专为兽医用途设计并在目标种群（犬）中评估的 3D 打印 PBD 片剂进行体内药代动力学评价，验证其系统吸收能力及受控释放性能，为慢性心脏病犬的管理提供体内证据支持。该研究成果发表于《Drug Delivery and Translational Research》期刊。
**研究方法概述**
研究人员开展了一项比较性单次剂量药代动力学研究。样本队列来源于 16 只健康的成年比格犬（8 雄 8 雌，年龄 2-6 岁），经临床评估确认健康状况后，随机分为两组（每组 8 只）。测试组接受 3D 打印的 PBD printlets，对照组接受市售即释咀嚼片 Vetmedin®（手动分割至 2.5 mg 剂量）。主要关键技术方法包括：利用半固体挤出（SSE）3D 打印技术制备含有瓜尔胶和肉味调味剂的 PBD 药用墨水并打印成骨状片剂；采用高效液相色谱法（HPLC）进行药物含量测定及体外溶出度研究；通过颈静脉采血收集不同时间点的血浆样本；利用液相色谱 - 串联质谱法（LC–MS/MS）定量血浆中的 PBD 浓度；最后采用非房室模型分析计算最大血浆浓度（C
max）、达峰时间（T
max）、药时曲线下面积（AUC）等药代动力学参数，并进行统计分析。
**研究结果**
**固体制剂表征**
药物含量分析显示，3D 打印的 PBD printlets 和市售 intact 5.0 mg Vetmedin®片剂均表现出良好的含量均匀性，相对标准偏差（RSD）低于 5%，符合药典要求。相比之下，手动分割的 2.5 mg Vetmedin®片剂显示出较高的变异性（RSD 为 15.34%），平均药物含量仅为标示量的 79.99%，表明手动分割可能导致剂量不一致。在体外溶出度方面，Vetmedin®片剂表现为快速完全释放，30 分钟内释放超过 80% 的 PBD；而 3D 打印 printlets 则显示出明显的缓慢释放特征，受控释放模式持续超过 24 小时，这归因于半固体基质形成的扩散控制释放机制。此外，3D 打印片剂的厚度和平均重量显著低于市售片剂，有利于小型犬的口服给药。
**临床监测**
所有参与研究的比格犬在研究前后均保持临床健康状态，生化及血液学参数在正常范围内，心脏功能未见异常。两种制剂均被良好耐受，给药过程中未观察到任何不良反应，动物吞咽顺利。
**药代动力学**
血浆浓度 - 时间曲线显示，两种制剂均存在较高的个体间变异性，但 3D 打印组观察到的血浆浓度范围较窄，提示吸收 profile 可能更为一致。药代动力学参数分析表明，与 Vetmedin®组相比，3D 打印组的 C
max显著较低（1.61 ± 0.74 ng/mL vs. 3.75 ± 1.61 ng/mL），T
max显著延迟（2.00 ± 1.03 h vs. 1.00 ± 0.56 h），这与体外溶出的缓释特征一致。虽然两组在 AUC
0–t和 AUC
0–∞上无统计学显著差异，但 3D 打印制剂在给药后 8 小时仍可检测到血浆浓度，而市售制剂在 4 小时后已无法检测，表明 3D 打印制剂具有更长的吸收相和更持久的血浆浓度 - 时间特征。消除半衰期（t
1/2）在两组间相当，符合药物本身的特性。
**讨论与结论**
本研究首次作为目标种群在犬体内评估了 3D 打印口服 PBD 制剂的药代动力学，标志着兽医个性化药物开发的重要一步。3D 打印的 printlets 在研究条件下耐受性良好，展现出一致的质量属性。口服给药后，PBD 从 3D 打印制剂中被系统吸收，并在一段时间内达到可测量的血浆浓度。与市售制剂相比，观察到了不同的药代动力学特征：printlets 表现出较低的 C
max和延迟的 T
max，这与其体外溶出行为一致，表明具有修饰的药物释放特征。尽管未检测到 AUC 的统计学显著差异，但绝对数值提示 3D 打印制剂的全身暴露量可能较低，这可能反映了改性释放制剂常见的剂量优化需求。消除参数在组间具有可比性，反映了药物特异性属性。综上所述，这些结果证明了在犬中施用 3D 打印口服剂型的可行性，并确认了 printlets 中 PBD 的系统可用性。该研究为进一步优化制剂性能和给药策略，以及在真实世界兽医条件下评估其适用性奠定了基础，同时也支持了新兴的 3D 打印药物监管指南中的数据要求。
