PCSK9 调节抗原呈递与内皮屏障之间的相互作用，从而增强结直肠癌中的免疫排斥机制

摘要

背景

蛋白酶亚家族中的枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）会促进MHC-I分子的降解，从而削弱CD8⁺ T细胞介导的免疫监视作用。然而，PCSK9是否还通过肿瘤血管屏障调节免疫细胞的浸润，目前尚不清楚。

方法

本研究采用了结直肠癌（CRC）类器官-T细胞共培养系统、人脐静脉内皮细胞（HUVEC）屏障检测方法以及患者来源的原位异种移植（PDOX）肝转移模型。通过敲低PCSK9来评估其对抗原呈递、T细胞活化、内皮完整性和肿瘤生长的影响。

结果

敲低PCSK9显著增强了MHC-I的表达，提高了CD8⁺ T细胞的活化能力和细胞毒性，并诱导了IFN-γ和TNF-α的高水平产生。这些细胞因子破坏了VE-钙粘蛋白介导的内皮连接，降低了跨内皮电阻（TEER），增加了血管通透性，促进了T细胞的深入浸润，最终抑制了肿瘤生长。体外和体内的研究结果一致，从分子到组织学层面实现了闭环验证。

结论

本研究首次揭示了PCSK9在抗原呈递、T细胞活化及血管屏障之间构建了一个多层次的免疫调节轴，推动了结直肠癌（CRC）中的免疫逃逸和微环境重塑。抑制PCSK9不仅可以激活抗肿瘤免疫反应，还能优化血管微环境，为治疗CRC转移提供了一个有前景的联合治疗靶点。