目的：囊性纤维化女性患者（wwCF）的妊娠数量在过去十年中稳步增加。然而，尽管依来卡夫特-特扎卡夫特-阿伐卡夫特（ETI）在该人群中被广泛使用，但其妊娠期间的药代动力学（PK）仍缺乏特征描述。迄今尚无临床试验评估ETI在妊娠期间的有效性、安全性或PK特征。鉴于妊娠期间发生显著生理变化可改变药物PK，表征妊娠对ETI暴露量的影响对于制定适当给药策略至关重要。因此，本分析旨在评估妊娠对ETI PK的影响。
该研究发表于《British Journal of Clinical Pharmacology》，旨在探讨妊娠状态下囊性纤维化女性患者使用依来卡夫特-特扎卡夫特-阿伐卡夫特三联疗法时的药代动力学变化特征及其临床意义。
研究背景与问题：囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CF transmembrane conductance regulator, CFTR）基因变异引起的常染色体隐性遗传病，主要表现为黏液栓形成、慢性细菌性呼吸道感染及炎症，最终导致气道损伤和肺功能加速下降。除肺部并发症外，患者还常见外分泌胰腺功能不全（exocrine pancreatic insufficiency, EPI，约影响80%患者）和CF相关糖尿病（约20%成人患者）。女性CF患者存在多因素导致的生育力下降，包括宫颈黏液增厚、子宫酸性环境改变、促性腺激素分泌受损及无排卵周期等。2012年以来，CFTR调节剂尤其是依来卡夫特-特扎卡夫特-阿伐卡夫特（elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor, ETI）三联疗法的应用彻底改变了CF的临床病程，显著改善了呼吸功能和营养状况，延长了预期寿命。随着患者健康状况改善，越来越多的囊性纤维化女性患者（women with CF, wwCF）主动寻求妊娠，美国wwCF年妊娠数从2019年的310例增至2024年的655例，法国同期也从58例增至128例。然而，ETI在妊娠期间的使用缺乏循证给药指南，尚无申办方主导的临床试验披露其在妊娠人群中的临床疗效、安全性或适当剂量。妊娠诱导的生理和解剖学改变，包括母体体重和血容量增加、心输出量升高、血浆蛋白浓度降低及肝酶活性上调，均可显著影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。因此，理解妊娠如何影响ETI暴露对于确保母体健康和治疗疗效、同时最小化对母体和胎儿的潜在风险至关重要。此外，既往研究报道ivacaftor大鼠毒性研究中幼鼠白内障的发生，以及三例婴儿在子宫内和母乳喂养暴露于ETI后六个月内发生双侧先天性白内障的病例，均提示了罕见但严重不良效应的潜在风险。基于上述知识空白，研究人员开展了此项群体药代动力学研究，利用母体血浆样本评估妊娠对ETI PK的影响。
关键技术方法：该研究采用法国全国前瞻性、多中心观察性队列设计，纳入18至46岁wwCF共145例（其中妊娠14例），样本采集时间为2022年1月1日至2025年6月30日。所有参与者均接受标准ETI给药方案（早晨两片ETI 100/50/75 mg，晚间一片ivacaftor 150 mg），并处于稳态。血样在常规TDM期间采集，记录给药与采样时间；临床和人口学变量包括身高、年龄、性别、CF相关糖尿病状态、胰腺功能状态及CFTR基因型等。CFTR基因型根据ETI反应性分为携带两个ETI反应性变异、一个ETI反应性变异或超罕见变异。样本按孕周分为第一（1-13周）、第二（14-27周）和第三 trimester（≥28周）。血浆ETI浓度采用实验室建立的液相色谱-串联质谱（liquid chromatography coupled with tandem spectrometry, LC-MS/MS）方法定量分析，检测范围ELX和TEZ为0.075-20 mg/L，IVA为0.0525-14 mg/L。PK分析采用群体药代动力学（population pharmacokinetic, popPK）方法，使用Monolix®软件（Version 2021R2），基于随机近似期望最大化（stochastic approximation expectation maximization, SAEM）算法结合马尔可夫链蒙特卡洛（Markov Chain Monte Carlo, MCMC）方法。模型以研究者先前发表的同一队列ETI成人popPK模型为基础，采用贝叶斯先验保留相同结构模型。妊娠对ETI PK参数的影响通过两种方法考察：（i）作为二分类协变量，（ii）作为分类协变量评估各trimester效应。模型评估采用目标函数值（objective function value, OFV）变化、个体间变异（inter-individual variability, IIV）降低程度、预测校正视觉预测检验（prediction corrected visual predictive check, pcVPC）和标准化预测分布误差（normalized prediction distribution error, NPDE）等指标。个体PK参数包括最大血浆浓度（maximum plasma concentration, C
max ）、最小浓度（minimum concentration, C
min ）和药时曲线下面积（area under the concentration-time curve, AUC
0-24h 或AUC
0-12h ）。最后，将个体总血浆浓度与每种分子的半数最大有效浓度（half maximal effective concentration, EC
50 ）进行图形比较。
研究结果：
**3.1 人群特征：** 分析纳入145例成年wwCF，其中14例在多个时间点处于妊娠状态。所有妊娠均无并发症进展，未报告可归因于子宫内ETI暴露的不良事件，无一例在妊娠期间停用ETI，母婴结局均良好。所有婴儿在9个月时接受眼科评估，未发现白内障等眼部异常。中位年龄28岁（18-46岁），中位体重56 kg（35-100 kg）。EPI和CF相关糖尿病的分布与非妊娠组一致，约85%和15%-20%。携带两个ETI反应性变异者占70%-85%。样本在各trimester均有采集（T1：n=9；T2：n=20；T3：n=18），中位采样孕龄25.9周（7.6-39.7周）。ppFEV
1 （percent predicted forced expiratory volume in 1 s）在妊娠前、中、后保持稳定，多数高于60%。
**3.2 ETI浓度：** 共294份血浆样本，47份来自15次不同妊娠。ELX、TEZ和IVA低于定量下限（lower limit of quantification, LLOQ）的分别为4、2和7例。中位采样时间ELX和TEZ为5.7小时，IVA为5.61小时。总体观察到的ETI血浆浓度处于预期成人暴露范围内，但存在较大IIV。值得注意的是，超过97%的总血浆ETI浓度高于各自的EC
50 值，提示尽管存在变异仍维持疗效。
**3.3 群体药代动力学建模：** 基于先前ETI PK知识，一室模型伴一级吸收和消除最能描述数据。ELX的滞后时间（lag time, T
lag ）固定为2.17小时。体重按异速生长标度进行校正。在成人参考模型中，年龄与ELX和IVA表观清除率降低相关；CFTR基因型（携带一个vs两个ETI反应性变异）使ELX表观清除率降低19%；EPI使TEZ生物利用度降低19%。这些协变量以相同结构关系纳入当前模型。妊娠对TEZ和IVA的表观清除率有统计学显著影响，但对ELX无显著影响。添加妊娠作为协变量显著改善模型拟合（TEZ的OFV降低-19.05，IVA降低-4.36）。妊娠使TEZ表观清除率增加48%（β
pregnancy/Cl,TEZ [相对标准误差, RSE%] = 1.48 [9.3%]），IVA消除增加18%（β
pregnancy/Cl,IVA [RSE%] = 1.18 [8.6%]）。ELX虽无统计学显著性，但显示16%的表观清除率增加趋势。探索性trimester效应分析未在任何PK参数和任何模型中显示显著统计学差异，但观察到TEZ和IVA表观清除率从第二trimester起增加的趋势。
**3.4 模型评估：** 三个最终popPK模型均提供可靠的参数估计，RSE较小。尽管ELX的β
genotype 和IVA的β
age 参数RSE略高（>50%），但其估计值在多种模型结构中保持稳定。诊断图、pcVPC和NPDE支持最终模型的充分性。ELX（41.5%）和TEZ（48.6%）的η收缩值中等偏高，但SAEM算法的协变量效应和群体参数不受影响，保持稳健。
**3.5 妊娠女性ETI暴露：** 模型预测的母体PK参数（AUC、C
max 和C
min ）均在预期成人暴露范围内。重要的是，预测妊娠期间TEZ的AUC
0-24h 偏低，44.7%的预测值低于预期成人预测区间的第5百分位数。预测的C
max 和C
min 值在妊娠期间也偏低。然而，所有ETI的C
min 在妊娠期间仍高于各自的EC
50 。
讨论与结论：该研究首次对妊娠和非妊娠wwCF中的ETI进行popPK分析。研究人员利用先前在成人CF中评估和发表的稳健模型结构，纳入已知ETI PK参数和变异来源，专注于评估妊娠效应。分析显示妊娠使TEZ和IVA的表观清除率分别增加48%和18%，血清浓度相比非妊娠女性降低。值得注意的是，近半数妊娠参与者的预测TEZ AUC低于预期成人暴露范围的第5百分位数，引发了关于妊娠期低药物水平临床意义的重要问题。相反，队列中绝大多数ETI浓度超过EC
50 值，可为持续疗效提供保证。此外，每位参与者的ppFEV
1 在妊娠前、妊娠期间和产后保持相对稳定，提示14例患者的肺功能得以保留。
目前关于妊娠期间ETI PK的文献非常有限，仅有一项研究报道了6例wwCF的母体浓度，且采用了减量或调整剂量。与本研究结果相似，该研究也强调了妊娠期间ETI暴露的显著IIV。临床报告和病例研究显示不同结局：Taylor-Cousar等报道的45例ETI暴露妊娠中， outline了2例母亲和3例婴儿的并发症；而Cimino等则描述了系列成功、无并发症的ETI治疗妊娠。
尽管妊娠与表观清除率的显著变化相关，但该复合参数同时反映系统清除率和口服生物利用度，因此无法区分代谢清除率改变与生物利用度变化的相对贡献。ETI的吸收在含脂肪餐时增强，在稀疏PK采样和有限妊娠参与者数量的情况下，给药时的食物摄入变异可能引入额外变异，部分混淆妊娠相关暴露变化的程度。虽然这是迄今表征母体ETI PK的最大队列，但妊娠参与者数量有限，可能围绕妊娠相关变化的确切幅度引入一定不确定性，但不影响对清除率妊娠效应的整体识别。虽未发现trimester对ETI PK的统计学显著影响，但TEZ和IVA从第二trimester起消除增加的趋势值得在更大规模前瞻性研究中确认。
研究发现妊娠期生理变化影响药物代谢、分布和消除，导致这些化合物系统暴露降低。ETI广泛经细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢，该关键肝酶活性在妊娠期间增加。三种成分对CYP3A4介导代谢的依赖程度不同，IVA接近完全依赖（fm
CYP3A4 ≈98%），其次为TEZ（fm
CYP3A4 ≈73.2%）和ELX（fm
CYP3A4 ≈67%）。CYP3A4活性在第一、第二、第三trimester末分别约为非妊娠水平的1.25倍、1.75倍和2.32倍，这归因于妊娠期间雌激素和皮质醇水平增加上调CYP3A4表达。第二trimester起观察到的暴露逐渐降低与CYP3A4诱导轨迹一致，支持妊娠驱动代谢变化对观察到的PK改变有重要贡献的假设。
TEZ和IVA血浆浓度降低并不指示非结合、药理学活性部分如何受影响。IVA的非结合分数（fraction unbound, fu≈0.001）远低于TEZ（fu≈0.009）和ELX（fu≈0.00704）。妊娠诱导白蛋白和α1-酸性糖蛋白降低，可改变药物血浆结合并增强肝清除。三种化合物不同的CYP3A4依赖水平和各自的非结合分数可能使其对妊娠相关生理变化的敏感性不同。由于仅游离药物发挥药理作用，总浓度变化可能不反映治疗影响。妊娠期间CYP3A4代谢能力增强和血浆蛋白结合降低同时发生，增强的清除可能降低总药物浓度，而增加的非结合分数可能部分抵消药理学活性暴露的减少。因此，量化非结合药物浓度对于支持合理的剂量调整策略至关重要。
研究表明某些个体中TEZ暴露可能降至治疗范围下限。尽管观察到TEZ和IVA表观清除率显著增加，但这并不一定意味着需要增加剂量，但也不排除某些患者需要个体化剂量管理的可能性。缺乏临床并发症或不良事件令人放心，但暴露-反应分析或长期结局数据对于完善结果和了解对母婴的潜在风险是必要的。除popPK外，生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic, PBPK）建模是互补方法。Hong等近期研究旨在基于ETI已知物理化学特性和妊娠期间已知生理变化预测母体-胎儿ETI暴露，但模型验证受稀疏实证数据限制。美国正在进行前瞻性临床试验以进一步表征妊娠期间ETI的PK、安全性和疗效。
研究结论部分指出，尽管发现具有初步性质，但提供了妊娠显著影响ETI PK的首个证据，并强调了进一步调查ETI在妊娠期间疗效的必要性，特别是在胎儿受累于CF的情况下，以确保母体剂量提供足够的子宫内暴露以达到治疗获益。该PK分析提供了预期的初步数据，可能有助于为未来这一敏感且研究不足人群的给药策略提供信息，并增进对妊娠期间药物暴露和CF护理的理解。
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