背景：牙髓炎从可逆性向不可逆性的转化过程在分子层面仍缺乏明确定义。现有分类主要依赖临床症状而非客观生物学指标，限制了诊断精准度与治疗决策的科学性。目的：整合当前实验与转化医学证据，确立炎性体作为牙髓炎症中核心分子决策平台的作用，并提出一个基于生物学机制的模型，即炎性体的激活与超分子组装决定了适应性可逆炎症与不可逆性牙髓损伤之间的临界阈值，具有重要的临床意义。方法：本研究采用结构化叙述性综述方法，系统检索了PubMed/MEDLINE、Scopus及Web of Science数据库中截至2025年12月的文献，综合分析了体外细胞实验、体内动物模型及人炎症牙髓组织的证据，以阐明炎性体感受器、衔接蛋白与效应分子、调控检查点、下游炎症输出及其在牙髓病进展中的相关性。结果：牙髓细胞表达功能性炎性体感受器，包括NLRP3、AIM2及NLRP6，它们响应炎症、代谢及损伤相关信号。炎性体激活遵循转录启动与阈值依赖性组装的两步过程。NF-κB及I型干扰素介导的启动具有适应性且可能可逆，而ASC斑点形成则代表分子层面的“承诺点”，导致caspase-1激活、gasdermin D（GSDMD）切割、IL-1β/IL-18成熟及细胞焦亡。线粒体功能障碍、胞质mtDNA释放、持续离子流、P2X7信号传导及内源性抑制调节因子的缺失进一步放大炎性体活性，促进自我维持的炎症回路及进行性组织破坏。结论：牙髓炎症不应被理解为微生物负荷的线性增加，而是由炎性体检查点功能衰竭驱动的生物转化过程。不可逆的ASC斑点形成作为一种“承诺开关”，维持caspase-1激活、GSDMD介导的细胞焦亡及自我放大的IL-1β/IL-18信号传导。在封闭的牙髓环境中，这种前馈炎症回路导致神经血管失调与剧烈疼痛，最终与初始损伤因素脱钩，且无法恢复组织稳态。识别炎性体激活（ASC斑点形成）这一不可逆转的点，有望完善诊断范式，并帮助重新定义活髓治疗（VPT）的生物学极限。
1 引言
牙髓炎症是由微生物侵袭、机械损伤及化学或热刺激等多种有害因素引发的免疫与细胞反应动态连续体。疾病进展并非仅仅是炎症介质的简单数量累积，而是涉及细胞应激反应、先天免疫激活及组织结构渐进性破坏的质性阶段转变。牙髓的解剖学封闭性——位于坚硬的矿化壁内且血管流出受限——在此过程中起关键作用。炎症水肿迅速升高间质压力，损害微血管灌注并诱导局部缺氧，通过缺血与代谢应激加剧组织损伤，破坏牙髓稳态。现有牙髓炎演变模型虽强调细菌病因学与宿主炎症反应，但缺乏整合框架来解释病原体相关分子模式（PAMPs）与损伤相关分子模式（DAMPs）如何汇聚于共同效应通路以驱动持续性组织损伤。虽然前列腺素介导的炎症、基质金属蛋白酶依赖的细胞外基质降解及适应性免疫细胞浸润是晚期牙髓炎的既定特征，但这些过程多为下游后果，而非疾病进展的主要调控检查点。相比之下，炎性体组装构成关键的生物学承诺步骤，将炎症感知转化为持续的炎症放大与结构性损伤。值得注意的是，调控白细胞介素-1β（IL-1β）与IL-18成熟的炎性体依赖分子机制在牙髓研究中关注度不足。同时，细胞焦亡作为一种裂解性、强效促炎的程序性细胞死亡形式，尽管其具有超越初始损伤放大炎症与传播组织损伤的能力，仍未得到充分探索。炎性体是胞质内的多蛋白寡聚平台，作为中枢模式识别枢纽，整合多种危险信号以激活半胱天冬酶-1（caspase-1），后者负责将pro-IL-1β与pro-IL-18蛋白水解为生物活性形式。除细胞因子加工外，caspase-1还切割gasdermin D（GSDMD），产生N端成孔片段（GSDMD-N），执行细胞焦亡，从而将炎症信号与结构性组织损伤直接偶联。经典炎性体包含传感器蛋白（通常为NOD样受体家族成员，如NLRP3、NLRP1或NLRC4，或HIN-200家族成员AIM2）、衔接蛋白ASC（含caspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白）及效应蛋白酶pro-caspase-1。非经典炎性体激活由人源caspase-4/5（小鼠为caspase-11）介导，响应胞质脂多糖（LPS），通过GSDMD切割与细胞焦亡收敛，并由GSDMD-N诱导钾外流进而次级激活NLRP3，建立前馈放大回路。炎性体激活严格遵循两步阈值依赖过程：启动（Signal 1）由NF-κB介导，上调NLRP3、pro-IL-1β及pro-IL-18转录；激活（Signal 2）由累积的细胞应激信号（如胞外ATP、线粒体活性氧mtROS及离子扰动）触发，驱动传感器寡聚化、ASC招募及caspase-1激活。一旦激活，炎性体通过IL-1β/IL-18依赖性反馈回路及细胞焦亡释放的DAMPs内在地放大炎症，即使微生物负荷得到控制，炎症级联仍可持续。临床上，这种自我维持的信号轴与晚期牙髓炎中观察到的持续性疼痛、微血管功能障碍及修复能力丧失相一致。
2 方法
本研究采用基于系统性文献检索的综合叙述性综述设计，旨在综合当前关于炎性体在牙髓病变生物学演化中作用的证据。鉴于研究问题的机制性质及实验模型的异质性，未进行定量系统评价或荟萃分析，而是通过结构化、主题驱动的叙事综合进行分析。研究遵循PRISMA流程图的叙述性综述改编版进行文献筛选。两名独立评审员系统筛选记录，首先通过标题和摘要初筛，随后根据预先设定的纳入与排除标准对全文进行深入评估以确定合格性。数据从纳入研究中定性提取，重点关注：涉及的炎性体传感器、启动与激活信号、牙髓内炎性体激活的细胞来源、下游效应（包括细胞因子释放、细胞焦亡、缺氧相关反应及组织损伤）以及实验模型与方法学背景。
3 结果
初始检索获得565篇文献，另有4篇通过其他来源识别。经初步筛选后，129篇全文根据预定标准进行评估，最终107项研究符合纳入标准。
4 牙髓中的炎性体感受器多样性
牙髓表达多种炎性体感受器，包括NLRP3、AIM2及NLRP6，它们在健康与炎症状态下具有不同的细胞分布与激活动力学。NLRP3是最主要且研究最深入的传感器，基础状态下组成性表达，在牙髓炎中进一步上调。在健康牙髓中，NLRP3主要定位于成牙本质细胞层，作为上皮样屏障发挥哨兵作用。在不可逆牙髓炎中，NLRP3表达扩散至整个牙髓实质，伴随cleaved caspase-1积累，标志着从局部防御向广泛炎症性组织损伤的转变。人牙髓成纤维细胞（hDPFs）组成性表达NLRP3，但需TLR-NF-κB信号传导进行转录上调以达到组装阈值。牙髓干细胞（DPSCs）表现出环境依赖性的炎性体活性，通过选择性上调AIM2而非NLRP3来调节成纤维细胞的炎症反应，发挥抗纤维化与免疫调节作用。AIM2特异性识别胞质双链DNA（dsDNA），其表达从健康牙髓局限于成牙本质细胞，扩展至牙髓炎中的中性粒细胞、巨噬细胞及成纤维细胞等炎症浸润区。DPSCs在炎症刺激下可增强AIM2炎性体激活，促进早期免疫反应，同时上调PD-L1以抑制过度免疫激活。NLRP6构成一条功能特化的炎性体轴，通过I型干扰素依赖的启动机制优先响应革兰阳性菌成分（如变形链球菌来源的脂磷壁酸LTA）。NLRP1近期被鉴定为不可逆牙髓炎中细胞焦亡的新型生物标志物，与caspase-1激活及IL-1β表达上调相关，表明其在晚期疾病中与NLRP3、AIM2及NLRP6协同塑造炎症微环境。
5 衔接蛋白ASC与效应酶caspase-1
衔接蛋白ASC通过其N端PYD与C端CARD结构域，将缺乏CARD的传感器（如NLRP3、AIM2）与pro-caspase-1连接。激活后，ASC寡聚化为核周“斑点”，支架多个pro-caspase-1分子，促进其邻近诱导的自催化切割为活性p20/p10异四聚体，进而加工pro-IL-1β、pro-IL-18并切割GSDMD诱导细胞焦亡。ASC与caspase-1协同作用，将NLRP3或AIM2的危险信号转化为协调的细胞因子释放与细胞焦亡。非经典炎性体组分caspase-4/5/11作为胞内LPS传感器，独立于经典传感器-ASC平台直接结合胞质LPS并发生自催化激活，切割GSDMD诱导非经典细胞焦亡，并通过钾外流次级激活NLRP3，形成层级级联反应。
6 炎性体启动、激活与组装：决定牙髓炎症不可逆性的分子检查点
炎性体信号传导遵循时间分层级联。启动（Signal 1）是许可步骤，通过TLR介导的NF-κB信号传导或I型干扰素依赖途径上调NLRP3、NLRP6、ASC、pro-IL-1β及caspase-4/1，但不引发caspase-1切割或细胞因子释放。此阶段具有高度可逆性，对应可逆性牙髓炎状态。激活（Signal 2）是决定细胞命运的关键阈值跨越事件，整合多种细胞应激指标（膜损伤、离子失衡、线粒体功能障碍）。胞外ATP通过P2X7受体诱导钾外流，降低胞内钾浓度，促进NLRP3构象激活。钙离子动员作为上游放大器，通过PLC-InsP3 -SOCE信号通路增强NLRP3-ASC组装。线粒体应激导致mtROS生成与mtDNA释放，mtDNA可直接激活NLRP3与AIM2，形成mtDNA-GSDMD-STING轴。NLRP6-caspase-4轴独立响应胞质LTA，不依赖于NLRP3。炎性体组装/ASC斑点形成代表分子层面的“不可逆转点”。传感器寡聚化后，ASC经历朊病毒样聚合形成单个宏观ASC斑点，以全或无的开关动力学招募大部分胞内ASC池，形成稳定的超分子平台。一旦形成，ASC斑点作为自主的细胞因子加工平台持续存在，即使上游信号移除也无法逆转。细胞焦亡后释放的胞外ASC斑点可通过朊病毒样活性传播炎症。
7 细胞焦亡：gasdermin D介导的炎症性细胞死亡
细胞焦亡是一种裂解性、炎症性程序性细胞死亡。经典途径中，caspase-1切割GSDMD（Asp275 ），释放N端成孔片段（GSDMD-N）插入质膜形成孔道，导致渗透压失衡、膜破裂及IL-1β/IL-18释放。非经典途径中，caspase-4/5/11直接切割GSDMD。不同牙髓细胞对细胞焦亡易感性不同：成牙本质细胞焦亡破坏屏障功能；hDPFs焦亡破坏细胞外基质；DPSCs焦亡耗竭再生储备；巨噬细胞焦亡放大炎症回路。针对GSDMD孔道的抑制剂（如Necrosulfonamide、Disulfiram）可阻断膜破裂而不抑制上游caspase-1激活，具有保留抗菌能力同时限制组织损伤的潜力。
8 线粒体功能障碍作为炎症性细胞死亡通路的上游调控者
线粒体损伤是连接细菌感染与坏死性凋亡、细胞焦亡的核心上游驱动因素。LPS诱导的线粒体氧化应激触发BAX转位与膜透化，释放mtDNA。mtDNA激活NLRP3/AIM2炎性体驱动细胞焦亡；线粒体ROS激活RIPK3驱动坏死性凋亡；ATP耗竭导致细胞能量危机。这些线粒体扰动作为统一的上游信号，放大炎性体活性并整合多种炎症性细胞死亡通路。
9 炎性体驱动的微环境崩溃：血管、神经与代谢后果
牙髓的解剖封闭性导致炎症水肿无法消散，升高的间质压力压迫血管，减少灌注并诱导缺氧。缺氧稳定HIF-1α，后者通过增强IKK活性、增加p65磷酸化及核转位激活NF-κB信号，转录上调NLRP3、pro-IL-1β及pro-IL-18，形成缺氧驱动的炎症级联。成熟IL-1β通过IL-1R1-MyD88-IRAK-TRAF6-TAK1-IKK/NF-κB及MKK3/6-p38 MAPK信号轴建立旁分泌启动机制，增强邻近细胞炎性体组分转录，形成自我维持的前馈回路。IL-1β还诱导MMPs表达并抑制基质合成，导致结构崩解。IL-18通过IL-18Rα/β异二聚体信号，协同IL-12诱导IFN-γ产生促进Th1分化，或在IL-23与TGF-β存在下促进Th17分化，驱动巨噬细胞活化、中性粒细胞招募及进行性组织损伤。炎性体介导的炎症通过改变离子通道功能、诱导NGF表达及ATP-P2X3信号传导，深刻影响牙髓伤害感受器功能，解释不可逆牙髓炎的剧烈疼痛。
10 内源性负向调节因子
microRNA-22（miR-22）通过直接靶向HIF-1α与NLRP3的3'UTR抑制其翻译，在健康牙髓中高表达以维持稳态。牙髓炎进展中miR-22进行性下降，解除对HIF-1α/NLRP3的抑制。microRNA-223（miR-223）特异性靶向NLRP3 3'UTR进行转录后抑制，其表达随牙髓炎严重程度进行性下降，恢复miR-223可抑制炎性体激活。骨调素（Osteomodulin, OMD）作为一种小分子富含亮氨酸蛋白聚糖，通过双重机制抑制IL-1R1/NF-κB信号：转录抑制IL1R1表达；直接与IL1R1胞外域物理结合阻断信号传导。OMD在健康牙髓高表达，在炎症区域显著减少，其缺失导致过度炎症表型。这三种调节因子的进行性丧失导致炎性体过度激活。
11 未来方向与研究重点
未来需纵向绘制疾病进展的时间序列，明确可逆与不可逆牙髓炎的精确分子拐点；利用单细胞测序解析细胞异质性；深入阐明NLRP3、AIM2与NLRP6信号平台的串扰；探究miR-223、miR-22、OMD下调的上游机制；推进基于龈沟液NLRP3及牙髓血IL-8/TNF-α等生物标志物的诊断验证；最终将这些机制见解整合入活髓治疗（VPT）范式，实现基于分子分层的精准治疗决策。
12 结论
本综述确立炎性体为牙髓炎症的核心整合枢纽。从可逆性向不可逆性牙髓炎的转化是跨越激活阈值的过程，以ASC斑点形成为分子承诺点。线粒体DNA泄漏、解剖封闭性导致的缺氧、DAMPs的旁分泌传播及坏死性凋亡与细胞焦亡的汇聚（PANoptosis）共同维持自我放大的炎症回路。内源性调节因子（miR-223、miR-22、OMD）的进行性丧失移除了负反馈制动。靶向炎性体及其上下游通路的精准干预策略，有望推动牙髓病学从症状分类向机制分期的范式转变。
13 局限性
本叙述性综述存在固有局限：依赖机制异质性实验模型，缺乏定量荟萃分析；多数证据源于体外或动物模型，可能无法完全模拟人类牙髓炎的复杂性；人类疾病的纵向验证有限；炎性体激活的时间动力学及内源性抑制机制仍有待阐明；未全面涵盖牙髓炎涉及的其他炎症与再生过程。
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