**摘要翻译：**
本文旨在评估JAK1抑制剂（阿布昔替尼（abrocitinib）和乌帕替尼（upadacitinib））在难治性炎症性皮肤病超说明书治疗中的疗效和安全性。研究人员回顾性分析了19例患有多种免疫介导性皮肤病的患者，包括皮肤扁平苔藓（cutaneous lichen planus）、副银屑病（parapsoriasis）、白癜风（vitiligo）、自身免疫性大疱病（autoimmune bullous diseases）、高嗜酸性粒细胞性皮炎（hypereosinophilic dermatitis）、胆碱能性荨麻疹（cholinergic urticaria）和血管炎（vasculitis）。患者接受口服阿布昔替尼或乌帕替尼治疗，剂量根据临床反应调整。结果显示大多数患者获得显著改善。不良事件轻微且少见，包括毛囊炎（folliculitis）、胃部不适、短暂性血小板减少症（thrombocytopenia）及转氨酶（transaminases）升高，这些事件在停药或减量后自行缓解或恢复。上述发现提示JAK1抑制剂在管理难治性超说明书免疫介导性皮肤病（ISDs）方面可能有效且耐受性良好。然而，鉴于病例系列证据有限，临床实践中仍需谨慎进行风险-获益评估。
**论文解读：**
免疫介导性炎症性皮肤病（immune-mediated inflammatory skin diseases, ISDs）是一类以先天性和适应性免疫系统失调活化、炎症性细胞因子异常释放为特征的异质性疾病，可累及皮肤、黏膜及附属器。Janus激酶（Janus kinase, JAK）/信号转导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcription, STAT）信号通路是介导多种细胞因子和干扰素信号转导的核心分子枢纽，其中JAK1作为该家族的关键成员，在免疫应答与炎症调控中发挥关键作用。选择性JAK1抑制剂（selective JAK1 inhibitors）通过高选择性阻断JAK1介导的信号级联，实现对特定炎症通路的精准干预，相较于第一代泛JAK（pan-JAK）抑制剂具有更优的安全性特征，已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）和银屑病关节炎等疾病的治疗。然而，大量证据表明，多种超说明书ISDs同样存在JAK/STAT通路的异常激活，包括斑秃（alopecia areata, AA）、白癜风、掌跖脓疱病（palmoplantar pustulosis, PPP）、扁平苔藓（lichen planus, LP）等。尽管现有临床试验和病例报告已初步揭示JAK1抑制剂在这些疾病中的治疗潜力，但针对更广泛难治性ISDs的系统性真实世界证据仍相对匮乏。基于此，研究人员开展了一项回顾性病例系列研究，旨在评估选择性JAK1抑制剂在多种难治性ISDs超说明书应用中的疗效与安全性，为临床决策提供参考依据。
本研究纳入19例患者，涵盖扁平苔藓、副银屑病、胆碱能性荨麻疹、过敏性紫癜（allergic purpura）、坏疽性脓皮病（pyoderma gangrenosum）、色素性痒疹（pigmented prurigo）、白癜风、寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris）、大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid）、高嗜酸性粒细胞性皮炎、药疹、丹毒继发湿疹样改变以及AA等多种疾病类型。研究人员根据患者具体情况，分别给予口服阿布昔替尼（100–200 mg/d）或乌帕替尼（15–30 mg/d）治疗，并根据临床反应进行剂量调整或 tapering（递减）。
研究结果显示，在皮肤扁平苔藓中，2例患者分别接受阿布昔替尼100 mg/d和乌帕替尼15 mg/d治疗，均在2–4周内获得显著改善，分别完成28周和6个月的治疗周期，后者实现完全缓解。胆碱能性荨麻疹1例患者既往抗组胺药及奥马珠单抗（omalizumab）治疗无效，改用阿布昔替尼100 mg/d后2周荨麻疹活动度评分（UAS7）由31降至14，6个月时降至0，停药后1年未复发。血管炎2例中，过敏性紫癜患者经阿布昔替尼100 mg/d治疗2周后皮疹及关节症状完全消退；坏疽性脓皮病患者用药期间病情稳定，减量后复发恶化，最终换用泼尼松（prednisone）控制。色素性痒疹1例接受乌帕替尼15 mg/d治疗，4周后瘙痒显著缓解、部分皮损消退，6个月停药后无复发。白癜风2例中，非节段型白癜风患者经阿布昔替尼100 mg/d治疗4周后病变进展停止，6个月时皮损边缘由模糊变清晰并出现色素岛；节段型白癜风患者采用乌帕替尼15 mg/d联合窄谱中波紫外线（narrow-band ultraviolet B, NB-UVB）治疗，2个月后病变进展停止，6个月时皮损面积缩小并见色素岛形成。
自身免疫性大疱病2例中，寻常型天疱疮患者经乌帕替尼15 mg/d初始治疗，因水疱增多2周后加量至30 mg/d，4周后躯干四肢水疱基本消退，2个月后原皮损完全消退，维持治疗8个月仅偶见头皮水疱复发；大疱性类天疱疮患者接受阿布昔替尼100 mg/d治疗4周后水疱几乎完全消退，治疗期间出现轻度胃痛。高嗜酸性粒细胞性皮炎1例初始阿布昔替尼100 mg/d治疗2周效果不佳，加量至200 mg/d后4周皮损及瘙痒显著改善，期间出现轻度转氨酶升高，减量后恢复正常。药疹1例因对糖皮质激素过敏，使用阿布昔替尼100 mg/d后3天内多数皮疹消退，疗程1周无不良反应。丹毒继发湿疹样改变1例在抗感染基础上联合阿布昔替尼100 mg/d，4周后湿疹样皮损完全消退，停药6个月未复发。
AA共3例，严重AA患者经阿布昔替尼100 mg/d联合米诺地尔（minoxidil）治疗2个月后病情停止进展，4个月完全再生；另2例分别采用乌帕替尼15 mg/d治疗，1例3个月控制、6个月见新发毛发生长，另1例因控制不佳且转氨酶轻度升高而换用泼尼松。银屑病并发大疱性类天疱病1例采用乌帕替尼30 mg/d治疗，2周后银屑病及类天疱病皮损均显著改善，4周完全消退，抗BP180抗体由192 U/mL降至19 U/mL，治疗12周减量至15 mg/d隔日维持，期间出现一过性血小板减少（PLT 90.0×10
9/L），后续随访恢复正常。皮肤淀粉样变1例阿布昔替尼100 mg/d治疗2个月瘙痒部分缓解、皮损轻度改善，3个月自行停药后复发失访。副银屑病1例阿布昔替尼100 mg/d治疗1个月部分改善，但因反复波动6个月后停药失访。
在讨论部分，研究人员指出除副银屑病、坏疽性脓皮病及1例严重AA外，JAK1抑制剂对其余16例患者均显示出良好疗效。安全性方面，总体不良反应发生率低且程度轻微，主要包括毛囊炎、胃痛、血小板减少和转氨酶升高，均呈一过性或停药/减量后恢复。研究人员阐述了JAK/STAT通路在ISDs发病机制中的核心地位，强调JAK1抑制剂通过选择性阻断关键炎症信号实现了精准靶向治疗，避免了传统免疫抑制剂或泛JAK抑制剂因广谱抑制所致的安全性风险。研究人员还系统回顾了乌帕替尼在非节段型白癜风、AA、化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa, HS）等疾病的临床试验进展，以及阿布昔替尼在结节性痒疹（prurigo nodularis）等疾病中的探索性研究，同时列举了两种药物在多种超说明书皮肤病中的成功案例。研究人员特别指出，现有证据多来源于病例报告和病例系列，随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）相对缺乏，因此临床实践中需谨慎评估风险-获益比，未来需要更多高质量研究进一步验证其疗效与长期安全性。
**研究结论翻译：**
在本病例系列中，除副银屑病、坏疽性脓皮病和1例严重AA外，JAK1抑制剂在其他免疫介导性皮肤病中均显示出良好的疗效。在安全性方面，总体不良反应发生率较低，且均为轻度不良反应，主要包括毛囊炎、胃痛、血小板减少和转氨酶升高，均呈一过性或在停药后恢复。该病例系列表明，选择性JAK1抑制剂在已获批适应证之外的免疫介导性皮肤病中具有可观的应用前景。
