替尔泊肽（Tirzepatide）与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）在2型糖尿病患者中新发青光眼风险的关联：一项回顾性队列研究

目的：评估2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者中使用替尔泊肽与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs）相比，发生青光眼的相对风险。设计：基于大型多国去标识化数据库的回顾性队列研究。研究对象：2022年至2024年期间，来自21个国家的60岁及以上、新处方替尔泊肽或GLP-1RAs的T2DM成人患者。既往诊断为青光眼、曾使用抗青光眼药物，或随访期间交叉使用替尔泊肽和GLP-1RAs者被排除。方法：根据药物暴露情况，将受试者分为替尔泊肽组和GLP-1RA组。两组基于年龄、性别、种族、吸烟史、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）、体重指数（body mass index, BMI）、既往降糖药物使用史、糖皮质激素使用史及合并症进行1:1倾向评分匹配。主要结局指标：2年随访期间的新发原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma, POAG）。结果：最终分析纳入51,540例受试者。与GLP-1RAs相比，替尔泊肽与2年后较低的POAG风险相关（风险比[hazard ratio, HR] 0.65；95%置信区间[confidence interval, CI] 0.44–0.96）。该关联在多项敏感性分析中保持一致，包括排除索引日期后早期POAG事件者、将队列限制为随访期间至少有一次后续处方者、意向性治疗设计，以及将分析仅限于有眼科就诊记录者。结论：替尔泊肽与较低的POAG风险相关；然而，鉴于本研究的局限性，尚需进一步研究以确认其临床意义。

## 研究背景与问题

替尔泊肽是一种新型降糖药物，于2022年5月13日获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于T2DM的管理，其在降低HbA1c和空腹血糖方面优于GLP-1RAs。该药处方量从2022年的0.2%上升至2024年的2.5%，临床使用呈增长趋势。除降糖作用外，替尔泊肽在减轻体重、降低心血管疾病风险、不良肾脏结局及全因死亡率方面也较GLP-1RAs更具优势。替尔泊肽优于GLP-1RAs的效果可能源于其对GLP-1和葡萄依赖性促胰岛素多肽（gastric inhibitory polypeptide, GIP）双重通路的协同作用。GLP-1和GIP是体内两种关键肠促胰岛素激素，可刺激胰岛素分泌、延缓胃排空并抑制食欲。替尔泊肽通过模拟肠促胰岛素的作用降低血糖、促进减重，并减少T2DM和肥胖相关并发症。

鉴于肠促胰岛素类药物的多效性作用，研究人员对其潜在的眼部获益产生日益浓厚的兴趣。在替尔泊肽问世前，GLP-1RAs和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制剂是两类主要肠促胰岛素疗法。GLP-1RAs已被证实可降低青光眼发病风险，可能通过降低眼压和发挥神经保护作用实现；DPP-4抑制剂同样与T2DM患者青光眼发病率降低相关。由于DPP-4抑制剂通过阻断DPP-4介导的内源性GIP和GLP-1降解来延长并增强双重肠促胰岛素信号传导，这一机制可能是其观察到的抗青光眼保护作用的基础。基于此，研究人员假设替尔泊肽可能通过GIP和GLP-1双重激活产生超越GLP-1RAs的眼部影响，故开展此项回顾性队列研究，旨在为替尔泊肽是否具有降低青光眼风险的作用提供新见解。

## 研究方法

本研究为回顾性队列研究，数据来源为TriNetX全球协作网络（TriNetX Global Collaborative Network），该平台聚合了来自21个国家160家医疗机构超过2亿例患者的去标识化电子健康记录，涵盖人口统计学信息、诊断、用药、操作及实验室结果等，诊断编码采用疾病和相关健康问题国际统计分类第十版临床修订版（International Classification of Diseases, Tenth Revision, Clinical Modification, ICD-10-CM）、解剖学治疗学及化学分类（Anatomical Therapeutic Chemical, ATC）、当前操作术语（Current Procedural Terminology, CPT）等编码系统。研究采用新使用者设计，纳入2022年5月13日（替尔泊肽获批日期）至2024年12月31日期间首次处方替尔泊肽或GLP-1RAs（包括艾塞那肽、利司那肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽和阿必鲁肽）的60岁及以上T2DM患者。排除标准为：索引日期前诊断为任何类型青光眼（ICD-10-CM H40–H42）、既往使用抗青光眼药物（ATC S01E）或替尔泊肽/GLP-1RAs、无近一年内HbA1c数据，以及随访期间交叉用药者。主要结局为2年随访期内新发POAG（ICD-10-CM H40.11）。两组采用贪心最近邻算法进行1:1倾向评分匹配，卡尺值为0.1倍合并标准差，匹配协变量包括索引日期年龄、性别、种族、吸烟史、近一年内最新HbA1c和BMI值、合并症（高血压、缺血性心脏病、脑血管病、心力衰竭、糖尿病视网膜病变、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停和慢性阻塞性肺疾病）及用药（二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂[sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, SGLT2i]、DPP-4抑制剂、胰岛素和糖皮质激素）。采用匹配Cox比例风险模型评估两组POAG风险，结果以HR和95% CI报告，并使用Kaplan-Meier分析评估累积发病率。敏感性分析包括：排除索引日期后1、3、6、9、12个月内发生POAG者以减少反向因果偏倚；限制为随访期间1–2年有后续处方者以减少错分偏倚；采用意向性治疗设计以减少永恒时间偏倚；以及限制为基线或随访期间有眼科就诊记录者。

## 研究结果

**主要结果：替尔泊肽与GLP-1RAs的青光眼风险比较**

经倾向评分匹配后，替尔泊肽组和GLP-1RA组各25,770例。替尔泊肽组41例（0.16%）、GLP-1RA组69例（0.27%）在2年内发生POAG。与GLP-1RAs相比，替尔泊肽与2年随访期内较低的POAG风险相关（HR 0.65；95% CI 0.44–0.96）。替尔泊肽组2年累积发病率为0.21%（95% CI 0.15–0.29%），GLP-1RA组为0.31%（95% CI 0.25–0.40%），对数秩检验p值为0.0286。两组在髋部骨折（HR 0.89；95% CI 0.72–1.10）、骨关节炎（HR 0.99；95% CI 0.96–1.02）和急性阑尾炎（HR 1.09；95% CI 0.64–1.83）等阴性对照结局上无显著差异。

**敏感性分析**

各项敏感性分析中替尔泊肽组和GLP-1RA组的基线特征均可比。排除随访开始后1个月（HR 0.65；95% CI 0.44–0.96）、3个月（HR 0.65；95% CI 0.44–0.97）、6个月（HR 0.57；95% CI 0.37–0.88）、9个月（HR 0.58；95% CI 0.37–0.92）或12个月（HR 0.56；95% CI 0.34–0.93）内发生POAG者，替尔泊肽降低POAG风险的关联依然显著。将分析限制为1–2年有后续处方者（HR 0.59；95% CI 0.37–0.94）、采用意向性治疗设计（HR 0.72；95% CI 0.53–0.98），以及限制为有眼科就诊记录者（HR 0.50；95% CI 0.26–0.96），结果均与主要发现一致。

## 讨论与结论

本研究作为迄今首个评估替尔泊肽与青光眼风险关联的研究，在51,540例T2DM患者中发现，与GLP-1RAs相比，替尔泊肽与2年随访期内较低的POAG风险相关，且该关联在排除用药首年内发病者及多项敏感性分析中保持一致。近年来，越来越多的研究提示肠促胰岛素类降糖药物包括GLP-1RAs或DPP-4抑制剂可能降低青光眼风险。GLP-1RAs使用者青光眼发生率低于非使用者，DPP-4抑制剂同样与青光眼风险降低相关，后者因延缓GIP和GLP-1双重降解而支持联合肠促胰岛素活性对降低青光眼风险的重要性。替尔泊肽作为GIP和GLP-1受体双重激动剂，其降低青光眼风险的优势可能归因于GIP与GLP-1的叠加效应。动物研究表明GIP和GLP-1受体均在视网膜表达，且糖尿病大鼠中其表达水平较非糖尿病对照上调，提示GIP信号与糖尿病背景下视网膜生理的潜在相互作用。因此，替尔泊肽可能通过作用于视网膜神经节细胞上的GIP受体影响青光眼病理生理，但尚需进一步研究证实。除GIP相关效应外，替尔泊肽的GLP-1受体活性也可能促使其降低青光眼风险，因GLP-1受体在视网膜表达，且GLP-1激活可减少神经退行性变、降低眼压并发挥抗炎作用。

本研究的优势包括：利用大型数据库提高了结果在多样化人群中的外部有效性；选择GLP-1RA使用者而非安慰剂作为对照，最小化了对照组异质性，更准确评估替尔泊肽相对已知具有代谢和心血管治疗获益药物的潜在优势；多项敏感性分析均与主要结果一致。局限性包括：TriNetX网络的去标识化数据无法通过病历回顾直接确认疾病诊断或处方记录，也无法核实眼压、视野和光学相干断层扫描结果，可能导致错分偏倚；不同国家和地区编码实践差异可能造成POAG事件或其他合并症捕获不全；基于处方记录确定药物暴露无法确保治疗依从性；替尔泊肽2022年获批导致无法获得长期随访数据；以及使用更新更昂贵的替尔泊肽可能与更高的社会经济地位、更好的医疗可及性和健康寻求行为相关，此类偏倚在观察性研究中无法完全排除，需要随机对照试验进一步验证。

**研究结论**：在60岁及以上T2DM成人中，与GLP-1RAs相比，替尔泊肽与较低的POAG风险相关。未来需要随访超过2年的研究以进一步确认并更好地阐明这一关联。