阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的特征是错误折叠的β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）和tau蛋白的病理性积聚，其驱动因素为蛋白质稳态网络的失调，其中分子伴侣热休克蛋白90（heat shock protein 90, Hsp90）为核心调控因子。研究人员在此提出从泛抑制Hsp90转向重平衡的策略：选择性恢复正常病理共伴侣复合物组装，同时保留稳态伴侣功能。研究人员首先总结了特定共伴侣（如FK506结合蛋白51（FK506-binding protein 51, FKBP51）、Hsp90 ATP酶激活同源物1（activator of Hsp90 ATPase homolog 1, Aha1）、细胞分裂周期37（cell division cycle 37, Cdc37））如何将Hsp90偏向tau稳定，而其他共伴侣（如Hsc70相互作用蛋白C端（C-terminus of Hsc70-interacting protein, CHIP）、FK506结合蛋白52（FK506-binding protein 52, FKBP52））则促进tau清除，并概述了Hsp90对Aβ的情境依赖性效应。随后，研究人员追溯了治疗策略的演变：从N端ATP酶抑制剂（临床疗效有限）到精准方法，包括变构C端调节剂、共伴侣选择性蛋白-蛋白相互作用（protein–protein interaction, PPI）抑制剂、诱导型小胶质细胞清除策略及表伴侣体破坏剂。最后，研究人员批判性讨论了转化挑战，包括血脑屏障穿透性、亚型选择性、生物标志物开发及长期安全性，并指出当前大部分证据仍处于临床前阶段。重平衡Hsp90伴侣网络而非无差别抑制，为AD的疾病修饰疗法提供了机制合理但实验尚处早期的路径。
引言
阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，以认知功能、记忆及个人身份的进行性下降为特征。在分子层面，AD属于蛋白质错误折叠疾病，是细胞蛋白质稳态（proteostasis）的严重紊乱。AD的神经病理学标志包括两个主要病变：β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的细胞外沉积形成老年斑，以及过度磷酸化的tau蛋白细胞内聚集形成神经原纤维缠结。这些毒性蛋白聚集体破坏突触功能、引发神经炎症并触发下游病理过程，最终导致神经元丢失。尽管历经数十年研究，干预手段的成功仍十分有限，近期靶向Aβ的抗体仅显示有限的临床疗效且伴随显著副作用，凸显了需要针对驱动疾病的潜在细胞功能障碍开发新型治疗策略。研究日益聚焦于维持蛋白质稳态的细胞机制，其中分子伴侣已成为关键的调控因子和极具潜力的治疗靶点。
细胞蛋白质稳态网络的核心是高度保守的ATP依赖性分子伴侣热休克蛋白90（Hsp90）。Hsp90并非仅作为管家蛋白发挥作用，而是调控多种客户蛋白的折叠、稳定性、激活及降解。这些客户蛋白主要为处于亚稳态的信号蛋白，包括激酶、转录因子和类固醇激素受体，对细胞生长、分化和应激反应至关重要。Hsp90的活性由ATP驱动的构象循环提供动力，并受到超过20种共伴侣的严格调控。这些共伴侣调节客户特异性、调控ATP酶活性，并将Hsp90与下游通路（如蛋白酶体降解）连接，形成一个高度动态且适应性强的伴侣网络。鉴于其在调控参与病理信号通路蛋白中的核心作用，Hsp90已成为疾病生物学（尤其是肿瘤学和神经退行性疾病）的关键节点。
针对疾病中Hsp90的初始治疗思路主要受其在肿瘤学中成功应用的启发，聚焦于抑制策略。小分子药物如格尔德霉素及其衍生物通过阻断N端ATP结合口袋，促进Hsp90依赖的客户蛋白（包括致癌驱动因子）降解。该概念被延伸至AD，旨在减少致病性tau及促进其过度磷酸化的激酶。然而，广谱Hsp90抑制存在破坏基本细胞功能并触发有害热休克反应的风险。这些局限性推动了范式转变，这一转变得到了对Hsp90机制更深入理解的支持。近年的努力已从抑制转向重平衡伴侣系统的策略。当前方法包括微调Hsp90活性的变构调节剂（如LA1011）、靶向与病理共伴侣（如FKBP51）特异性蛋白-蛋白相互作用（PPI）的精准抑制剂，以及在特定情境中诱导Hsp90表达以增强毒性蛋白清除的策略。
本综述的概念创新在于将AD的Hsp90靶向治疗重构为重平衡策略，从非选择性抑制转向选择性恢复正常病理共伴侣复合物组装，同时保留稳态伴侣功能。研究人员未孤立罗列Hsp90抑制剂或共伴侣生物学，而是将tau蛋白病、淀粉样蛋白病、表伴侣体生物学及新兴药物设计范式整合于单一统一框架内，并针对AD相关开发标准（血脑屏障穿透性、亚型选择性、生物标志物可转化性及长期安全性）对每种策略进行了批判性评估。
双刃剑：Hsp90在AD发病机制中的作用
Hsp90在AD发病机制中发挥核心却矛盾的作用。Hsp90并非简单的共谋者，而是作为主调控因子，对AD的两大标志性病理——tau蛋白病和淀粉样蛋白病施加深刻且二分的影响。Hsp90处于这些病理过程的交叉点，既可作为神经变性的驱动因素，也可作为细胞防御系统的一部分。其功能高度依赖细胞环境，尤其是与之结合的共伴侣组合。这种复杂的相互作用网络最终决定Hsp90是促进致病蛋白降解，还是反过来使其稳定在毒性形式中。理解这种二元性对开发有效治疗策略至关重要。
Hsp90在AD中看似矛盾的角色可通过认识其功能的环境依赖性得到最佳调和。疾病阶段似乎至关重要：在PS19 tau蛋白病模型中，表伴侣体（epichaperome）的形成早于明显的tau病理，3个月时在海马和杏仁核中出现，11个月时进展为广泛分布且强度增加。在AD易感的脑区可见选择性Hsp90结合丢失伴随表伴侣体富集；相应地，AD患者表现出tau病理的海马灰质中，[11C]HSP990正电子发射断层扫描（PET）示踪剂结合显著降低。细胞类型也很重要：在神经元中，Hsp90/FKBP51复合物稳定毒性tau物种；而在小胶质细胞中，Hsp90依赖的通路（如Axl/HSP90β/PPARγ）促进Aβ吞噬和清除，这一区别是诱导型策略理论基础的核心。此外，Hsp90与神经炎症和蛋白质稳态崩溃交织：FKBP51被损伤和炎症相关信号上调并加剧tau病理，而年龄相关的伴侣/共伴侣化学计量比变化有利于表伴侣体组装和互作组的致病性重连，这为恢复平衡的小分子方法提供了依据。这些情境轴——阶段、区域、细胞类型以及蛋白质稳态/炎症环境——共同决定了Hsp90是作为守护者还是共谋者，并直接指导阶段和区室选择性干预的设计。
Hsp90与tau的命运：共伴侣决定的平衡
Hsp90在AD中最有据可查的作用之一是对微管相关蛋白tau的调控。在健康神经元中，Hsp90及其共伴侣维持tau稳态，确保正确折叠并防止聚集。然而在疾病状态下，这种调控发生严重功能失调，使Hsp90的影响从保护性转变为病理性。tau的命运——是被重新折叠、清除还是驱动聚集——由招募进入Hsp90机制的特定共伴侣决定。在AD大脑中，这种微妙的平衡被灾难性地破坏。
稳定病理性tau：FKBP51、Aha1和Cdc37的作用
越来越多的证据表明，一组Hsp90共伴侣会主动促进tau病理。其中最主要的是FKBP51，其在衰老和AD大脑中的水平显著升高。Oroz等人的研究表明，Hsp90/FKBP51复合物充当促毒性支架，将tau稳定在易于聚集的构象中。这种相互作用阻止tau清除并促进神经毒性tau寡聚体的积累。Jinwal等人进一步显示FKBP51直接增加tau稳定性，近期结构研究阐明了这种有害复合物的分子机制。
另一个关键角色是Hsp90 ATP酶激活同源物1（Aha1），其加速Hsp90的ATP酶活性，矛盾地增加了病理性tau的产生。Shelton等人提供了令人信服的证据，表明Aha1驱动不溶性聚集tau的积累，其表达与AD进展相关。Criado-Marrero等人扩展了这些发现，显示老年野生型小鼠海马中Aha1过表达导致tau磷酸化和认知缺陷。类似地，募集激酶的共伴侣细胞分裂周期37（Cdc37）通过稳定tau激酶间接促进tau病理，从而增强tau过度磷酸化。通过与Hsp90合作，Cdc37有助于维持和病理修饰tau。总之，这些“促病理”共伴侣创造了一种细胞环境，其中Hsp90非但没有减轻tau蛋白病，反而促进了毒性tau物种的稳定和积累。
促进tau降解：CHIP和FKBP52的保护功能
与FKBP51和Aha1的有害效应相反，另一组共伴侣将Hsp90导向保护作用，促进病理性tau的降解。其中最主要的是Hsc70相互作用蛋白C端（CHIP），这是一种E3泛素连接酶，与Hsp90合作将过度磷酸化的tau靶向降解。Dickey等人证明Hsp90-CHIP复合物选择性识别异常tau，将其泛素化以便蛋白酶体清除。这种质量控制机制是抵御tau积累的关键防线。Salminen等人进一步强调了Hsp90-CHIP相互作用在调控tau病理中的重要性，指出其破坏是AD进展的一个促成因素。
补充CHIP保护作用的是FK506结合蛋白52（FKBP52），它是FKBP51的同源蛋白，但对tau具有相反效应。与在AD中上调的FKBP51不同，FKBP52的水平通常降低。FKBP52与FKBP51竞争结合Hsp90，其存在与tau聚集减少和生理tau状态的维持相关。衰老大脑中FKBP51升高与FKBP52降低之间的失衡代表了一个关键转折点，将Hsp90的活性从促进tau清除转向促进其毒性聚集。
必须将Hsp90共伴侣失调置于更广泛的、与年龄相关的蛋白质稳态网络崩溃背景下考虑。衰老驱动伴侣能力、泛素-蛋白酶体系统和自噬的系统衰退，共同削弱了细胞管理错误折叠蛋白的能力。上述失衡（包括FKBP51和Aha1的上调以及亲环素40和蛋白质磷酸酶5等保护因子的伴随下调）应被视为这种更大蛋白质稳态恶化的关键方面。随着网络减弱，细胞越来越依赖残余伴侣能力，使得Hsp90共伴侣组合的具体构成对蛋白质命运决策更加重要。
Hsp90与Aβ的复杂关系
Hsp90参与tau病理主要通过其共伴侣网络介导，但其与Aβ的关系要复杂得多。这种复杂性源于Hsp90在Aβ产生、聚集和清除中的直接和间接作用。文献呈现出一种二分法，Hsp90根据所研究的特定细胞环境和机制，既被描绘为保护因子，也被描绘为淀粉样蛋白病理的促成因素。
这种双重角色在相互矛盾的几行证据中得到例证。一方面，Hsp90显示出抑制Aβ纤维化的显著能力。Iqbal等人的综述显示，体外研究中Hsp90与Aβ单体相互作用，抑制其聚集成成熟纤维，并将Aβ稳定在毒性较低的单体状态。这种活性凸显了Hsp90的直接抗聚集功能。此外，Hsp90激活与增强的Aβ清除相关。例如，Zhang等人揭示小胶质细胞中Axl/HSP90/PPARγ通路的激活刺激了对Aβ的吞噬和降解，从而减少淀粉样蛋白负荷。在此背景下，Hsp90作为大脑对淀粉样斑块先天免疫反应的关键参与者发挥作用。
相反，其他研究表明Hsp90在Aβ代谢中具有致病作用。Noorani等人的一项值得注意的研究表明，在与睡眠中断、核心体温升高和AD相关的热应激条件下，Hsp90促进γ-分泌酶复合物的组装和激活。具体而言，Hsp90结合γ-分泌酶复合物的未成熟组分APH-1和Nicastrin，促进负责淀粉样前体蛋白最终切割以产生Aβ肽的酶成熟。值得注意的是，敲低Hsp90完全消除了热应激诱导的Aβ产生增加，确定Hsp90在这些条件下是淀粉样生成的阳性调节因子。这些发现提出了全局抑制Hsp90可能减轻Aβ产生的可能性。进一步增加复杂性的是，Hsp90还涉及Aβ诱导的血管病理。通过与内皮型一氧化氮合酶相互作用，Hsp90导致一氧化氮产生受损和内皮功能障碍，这是Aβ相关血管损伤的标志。需要注意的是，Hsp90对Aβ的保护作用（如直接抑制纤维化）大部分来自体外或细胞系统，而报告的致病贡献（如γ-分泌酶成熟、内皮功能障碍）是在特定应激范式下证明的。因此在将这些机制观察外推至慢性人类AD大脑时需谨慎，且在疾病相关人类组织中的直接证据仍然有限。总之，这些发现强调了Hsp90在Aβ病理中多方面且依赖环境的角色，范围从保护性伴侣介导的功能到其参与致病机制。
新的复杂性层：“表伴侣体”作为神经退行性变中的病理性支架
Chiosis等人最近的进展引入了“表伴侣体”概念，这是一个范式转移假说，为Hsp90在癌症和神经退行性疾病等慢性疾病中的作用增加了关键复杂性层。该理论假设Hsp90在疾病状态下经历结构和功能转变。Hsp90不再作为动态的瞬时二聚体存在，而是组装成稳定的高分子量异源寡聚复合物，称为表伴侣体。这些复合物代表一种独特的病理实体，其特征是与正常伴侣活性不同的功能获得机制。
在神经退行性疾病背景下，表伴侣体被假设为一种适应不良的支架平台。与Hsp90典型的折叠酶活性不同，表伴侣体发挥“持有酶”作用，异常隔离和排列已折叠的蛋白质。这种病理性支架重连细胞PPI网络，触发广泛的功能障碍。在AD模型中，表伴侣体的形成破坏了细胞互作组，超过一千种蛋白质失去其正常相互作用伙伴，同时形成新的非天然相互作用。这种广泛的重连扰乱了涉及突触可塑性、大脑能量学和炎症信号传导的关键通路。
表伴侣体概念为理解单个伴侣的功能失调如何能在AD中产生对整个细胞景观的多效性和破坏性效应提供了一个令人信服的框架。重要的是，它表明治疗策略应超越抑制Hsp90的ATP酶活性，转而特异性靶向并拆解这些病理性高阶表伴侣体结构。这种新方法为药物发现提供了巨大潜力，提供了一种纠正神经退行性疾病潜在蛋白质稳态失衡的可能途径。尽管表伴侣体提供了一个引人注目的统一框架，但它仍然是一个相对较新的概念，其临床验证仍在进行中。跨实验室的独立重复、表伴侣体鉴定的标准化生化标准以及前瞻性临床数据（如正在进行的PU-AD 2期试验）将是确立表伴侣体为临床可操作实体而非主要是实验构建体所必需的。
Hsp90靶向AD治疗策略的演变
认识到Hsp90在AD病理中多方面且往往矛盾的作用，促使治疗策略发生了演变。AD的Hsp90靶向药物开发代表了一段科学精细化的非凡历程，从广谱的、受肿瘤学启发的策略转向更复杂、机制驱动的干预措施。这一进展反映了对Hsp90伴侣机制的深入理解，以及从非选择性抑制到精确、情境敏感调控的范式转变。
第一代：Hsp90 ATP酶的泛抑制
针对神经退行性疾病中Hsp90的初始努力受到了其在肿瘤学中成功应用的启发，Hsp90抑制剂在那里显示了显著的治疗潜力。其基本理由是直接的：癌细胞高度依赖Hsp90来稳定和缓冲突变及过表达的癌蛋白带来的压力。抑制这些细胞中Hsp90的ATP酶功能会诱导其客户蛋白降解，导致细胞凋亡。将这一概念转化到AD，研究人员假设Hsp90抑制同样可以破坏和清除致病客户蛋白，如过度磷酸化的tau和促进其异常修饰的激酶。
N端结构域抑制剂的机制
第一代Hsp90抑制剂，包括苯醌安沙霉素格尔德霉素及其毒性较低的衍生物17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素（17-AAG），通过竞争性结合Hsp90保守的N端ATP结合口袋发挥作用。这种结合将伴侣锁定在非生产性构象中，从而阻止ATP水解，而ATP水解对驱动Hsp90的构象循环至关重要。没有ATP酶活性，Hsp90无法稳定其客户蛋白，导致它们被释放，通过CHIP等连接酶泛素化，随后经蛋白酶体降解。Luo等人和Dickey等人的开创性研究为这种方法提供了关键的概念验证，证明N端结构域（NTD）抑制剂可有效减少tau蛋白病细胞和动物模型中的可溶性和不溶性磷酸化tau物种。该策略提供了双重优势：它不仅促进了毒性tau的清除，还触发了有益的热休克反应。抑制Hsp90激活热休克因子1（HSF1），导致保护性伴侣（如Hsp70）的上调，进一步减轻蛋白毒性应激。
临床前成功与固有局限性
尽管在临床前清除病理蛋白方面取得了有希望的结果，但用于AD临床的泛Hsp90抑制剂开发面临重大挑战。早期化合物一个显著的局限是其较差的药理学特性，包括溶解度低、代谢不稳定，最关键的是，血脑屏障（BBB）穿透性有限，这限制了其对中枢神经系统（CNS）的进入。虽然后期抑制剂（如OS47720）专门设计用于改善CNS渗透性，并在AD小鼠模型中显示出挽救记忆缺陷的功效，但泛抑制策略的根本问题仍然存在。泛抑制的基本机制——阻断一种普遍且必需的细胞伴侣的功能——带来了显著的靶向毒性风险。Hsp90是一种普遍且必需的伴侣，拥有超过400种客户蛋白，其中许多对维持细胞稳态至关重要。这些固有局限性强调需要对Hsp90靶向治疗采取更细致和选择性的方法，推动该领域开发第二代、机制特异性的策略。
AD中第一代N端Hsp90抑制剂的转化失败可归因于三个汇聚因素：（i）由于外排转运和次优理化性质（如17-AAG）导致的CNS暴露有限；（ii）来自非神经元组织中稳态Hsp90歧视性抑制的靶向毒性（在肿瘤学项目中观察到肝毒性、眼部和心脏效应），加上亚型选择性差和热休克反应的诱导；（iii）稳健的HSF1激活以细胞保护方式重连蛋白质稳态，可能削弱促降解努力。值得注意的是，迄今为止只有pimitespib获得了监管批准（用于胃肠道间质瘤），ganetespib和onalespib等药剂在临床试验中产生了不同的结果，且没有N端Hsp90抑制剂在AD中进展到早期临床评估之外。
新浪潮：Hsp90机制的精准调控
为了应对泛抑制的局限性，近期研究转向了一波新的治疗设计，以精准和微妙为中心。这些下一代策略并非全局沉默Hsp90系统，而是旨在选择性调控其病理活性，同时保留其基本的生理功能。这是通过靶向N端ATP口袋之外的替代位点实现的，从而实现对伴侣机制的更平衡的重配置。
变构调控：在不完全抑制的情况下重平衡系统
这种精细化方法的一个关键例子是变构调节剂的开发，它们不直接抑制Hsp90的ATP酶活性，而是影响其与共伴侣的相互作用。二氢吡啶衍生物LA1011体现了这一策略。Roe等人的结构研究表明，LA1011结合到Hsp90二聚体C端的一个独特疏水口袋。该结合位点与促毒性共伴侣FKBP51的四肽重复序列（TPR）结构域的相互作用区域重叠，FKBP51与tau病理有关。通过竞争性地将FKBP51从Hsp90复合物中置换出来，LA1011有效地破坏了病理性Hsp90-FKBP51相互作用，从而将伴侣系统“重平衡”到更具保护性的状态。这种优雅的机制通过变构而非完全关闭来调控Hsp90功能，显示出有希望的临床前疗效。LA1011治疗显著减少了tau和Aβ病理并预防了神经变性，提示了潜在的变革性方向，但这取决于临床验证。
变构C端调控相对于N端抑制的主要优势是保留了基线ATP酶活性和HSF1稳态，这可能扩大治疗窗口。LA1011是最先进的范例，但仍处于临床前阶段；其开发者明确承认，由于众多共伴侣和客户蛋白与Hsp90相互作用，更广泛扰动带来的不利影响不能排除，并且正在一系列Hsp90复合物中进行积极评估。
靶向蛋白-蛋白相互作用（PPI）：更特异的方法
基于破坏特定伴侣复合物的原理，一种更精细的方法涉及合理设计直接靶向Hsp90与其致病伙伴之间PPI界面的小分子。该策略通过选择性切断Hsp90互作组
