全球范围内因癌症死亡的人数持续攀升，其中转移是导致癌症相关死亡的主要原因，而目前用于患者的多数化疗药物存在系统性毒性。随着纳米药物递送系统的发展与应用，以金属纳米载体为代表的无机纳米载体，以及以脂质体纳米颗粒、聚合物胶束为代表的有机纳米载体作为抗肿瘤物质的递送平台已被广泛研究。这类纳米载体不仅能够提升疏水性药物的溶解度与稳定性、延长其在血液循环中的滞留时间，还可赋予所载药物肿瘤靶向特性，从而在肿瘤治疗中协同实现增效减毒。本综述将介绍纳米药物递送系统载体的组成、其在肿瘤治疗中的优势，重点阐述其靶向能力，并简要介绍已获批临床应用的纳米药物，为载药纳米系统的持续优化及临床转化加速提供理论基础与方向指引。
引言
癌症已成为全球重大公共卫生问题，也是限制人类寿命延长的核心障碍，其中癌转移是癌症相关死亡的首要原因，约66%的癌症死亡由转移导致。目前转移性癌症的治疗仍以全身治疗为基础的综合治疗为主，但化疗与免疫治疗药物因缺乏靶向性，在杀伤肿瘤细胞的同时伴随系统性毒性，严重影响患者生活质量。此外，自然界中存在多种具有抗癌活性的天然产物（如姜黄素、人参皂苷、槲皮素等），但因疏水性强、生物利用度低，临床应用受限。纳米药物共递送系统（NDCDS）在纳米技术发展与纳米载药材料广泛应用的背景下，展现出显著优势：可改善所载药物的水溶性、延长循环时间、实现药物缓释及肿瘤部位靶向释放，目前已开发包括金属纳米载体、碳纳米结构载体、二氧化硅纳米载体等无机载体，以及脂质体、聚合物纳米胶束、纳米凝胶、树枝状聚合物等有机载体在内的多种纳米药物载体，可负载细胞毒性药物、化疗增敏剂、抗血管生成药物及核酸等多种治疗物质，在维持药物固有属性的同时将其递送至病灶发挥疗效。
纳米药物递送系统载体
用于生物医学的纳米材料需具备良好的生物相容性、体内稳定性及易化学修饰性，目前可分为无机纳米载体与有机纳米载体两大类。
无机纳米载体
无机纳米载体为载药纳米递送系统提供多功能支架，可负载小分子药物、大分子蛋白及基因等多种抗肿瘤活性物质，具备无毒、生物相容性好、亲水性强、结构多样及高稳定性等优势，主要包括金属纳米载体、碳纳米结构载体及二氧化硅纳米载体。
金属纳米载体涵盖金、银、铜、铂、铁/氧化铁、钯、氧化锌、二氧化钛、氧化铈、镁基纳米载体等，多为核壳结构：内核由金、银、铁等一种或多种金属元素构成，赋予其荧光、光学、磁学及电学特性；外壳由配体、肽、蛋白、多糖、脂肪酸、脱氧核糖核酸（DNA）、质粒或抗体等组成，既保护金属内核免受环境影响，又赋予其与特定生物分子结合的能力。其中金纳米载体因化学惰性、良好生物相容性及形貌可调性（包括尺寸、形状）备受关注，可通过表面修饰偶联抗体、酶或细胞因子实现对肿瘤细胞的靶向作用，相关研究显示抗坏血酸棕榈酸酯修饰的金纳米颗粒可增强吉西他滨对4T1乳腺癌细胞的体外递送效率与细胞毒性，三苯基膦功能化的高分支金纳米颗粒Dox@TPAu可有效富集于肿瘤部位，实现胰腺癌异种移植小鼠模型中癌细胞与间质成纤维细胞线粒体的靶向定位，提升治疗效果。银纳米颗粒可通过活性氧、氧化应激及促进凋亡发挥作用，白蛋白包被的银纳米颗粒可诱导人前列腺癌细胞系PC3与LNCaP凋亡，抑制血管内皮生长因子A（VEGF-A）信使核糖核酸（mRNA）表达。铂纳米颗粒可克服游离铂类药物（顺铂、卡铂、奥沙利铂）的特异性不足、释放不可控等问题，明胶包被的氧化钆纳米颗粒负载顺铂后可在体外高效杀伤HeLa细胞，并在小鼠体内显著抑制肿瘤生长。磁性纳米颗粒可在磁场调控下实现药物靶向释放，兼具被动靶向与主动靶向能力，表面功能化修饰可进一步提升其生物相容性与靶向性，聚乙二醇修饰的Fe3O4磁性纳米颗粒偶联咖啡酸苯乙酯后，在体外对HT29结直肠癌细胞表现出显著细胞毒性，并可抑制荷瘤小鼠肿瘤生长。
碳纳米结构载体主要包括石墨烯与碳纳米管（CNTs）。石墨烯为二维六边形蜂窝状晶格碳同素异形体，具备巨大载药潜力、优异力学与化学稳定性及光电磁热响应特性，原始石墨烯因疏水性与潜在细胞毒性限制生物应用，经生物修饰后的衍生物（氧化石墨烯（GO）、还原氧化石墨烯（rGO）、石墨烯量子点（GQDs））具备良好亲水性，其中GO表面含大量含氧官能团，可通过共价键与非共价键修饰，未修饰区域的π电子可通过范德华力负载疏水性药物，且比表面积大，可维持药物稳定性，已广泛应用于细胞成像、药物递送等领域。GO负载依托泊苷的纳米凝胶可上调乳腺癌细胞促凋亡基因、下调抗凋亡基因，抑制MCF-7肿瘤细胞增殖；共载反义肽核酸（PNA）与化疗药物阿霉素（DOX）的多功能GO经叶酸配体修饰后，可实现叶酸受体介导的肿瘤靶向，降低人端粒酶逆转录酶mRNA水平、下调端粒酶活性，同时通过pH响应释放DOX诱导癌细胞凋亡。碳纳米管为圆柱形碳同素异形体，由六方碳原子组成的多层同轴管构成，具备高柔性、良好导热性、吸附能力强及化学稳定性等特点，可利用肿瘤组织耐热性差的特质，将近红外光转化为热能，升高肿瘤部位温度至42°C以上选择性杀伤肿瘤细胞，同时凭借生物相容性、高载药量、高稳定性及靶位可控释药特性成为高效靶向递送系统，经功能化修饰后可实现生物活性肽、蛋白、核酸及药物的高效胞质与核内递送。
二氧化硅纳米载体主要指介孔二氧化硅纳米载体（MSNs），由SiO2构成，具备低细胞毒性、水中分散均匀、稳定性好、抗机械应力/热/酸/有机溶剂分解等优势，内外表面可选择性功能化以实现靶向递送与控释，独特的多孔结构赋予其高载药量并可抑制所载成分的过早释放，已广泛应用于诊断成像、疫苗开发及药物/基因递送领域。
有机纳米载体
有机纳米载体普遍具备生物相容性与生物可降解性，细胞毒性低于无机纳米载体，主要包括脂质体纳米颗粒、聚合物纳米胶束、纳米凝胶、树枝状聚合物等。
脂质体纳米颗粒（LNPs）由胆固醇与磷脂构成，是最早被发现且研究最广泛的纳米药物载体，由生理性与/或可生物降解的脂质组成，安全性高，具备高载药量、良好时间与热稳定性、制备简单、产率高、成本低等特点，可负载小分子药物、核酸、肽、蛋白等物质，通过静电作用或与脂质体表面化学键合实现药物封装。其亲水内核可负载水溶性药物，疏水磷脂双层可包裹脂溶性药物，相比游离药物可提升肿瘤细胞内药物浓度、降低治疗剂量与毒性、延缓耐药发生。功能化脂质体包括长循环聚乙二醇化脂质体、刺激响应脂质体、配体功能化脂质体及细胞膜仿生纳米载体等。此外，将信使RNA（mRNA）封装于LNPs中形成的mRNA-LNP疫苗可作为肿瘤疫苗用于肿瘤治疗，通过编码肿瘤抗原诱导免疫反应，高效递送mRNA进入抗原呈递细胞，翻译为靶抗原后经加工呈递于细胞表面，最终激活CD8+T细胞与CD4+T细胞，目前已有多个临床前模型证实其可诱导强效免疫应答抑制肿瘤生长，部分已进入临床试验阶段。
聚合物纳米胶束由疏水内核与亲水外壳在临界胶束浓度（CMC）下自组装形成，直径通常为10~100 nm，可通过高渗透长滞留（EPR）效应被动富集于肿瘤组织，因胶束内聚合物链缠结具备热力学与动力学稳定性，生物相容性良好。疏水内核可负载疏水性药物、中药活性成分、基因与蛋白，亲水外壳可引入糖、蛋白、核酸配体等靶向基团实现主动靶向。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）是常用的聚合物材料，具备生物相容性、生物可降解性及可根据治疗需求调整降解速率的特性，已被美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）列为公认安全聚合物，已有多个PLGA基药物获批上市，如用于治疗晚期前列腺癌的曲普瑞林PLGA微球、用于睾酮抑制的长效亮丙瑞林制剂等，但其临床转化仍面临载药长期稳定性、聚集或过早释放、批次间一致性等问题。
纳米凝胶是由亲水聚合物链相互交联构成的三维网络，尺寸约为1~1000 nm，可吸收并保持大量液体但不溶于水，能够包裹疏水或亲水性药物并保护所载药物，避免其在血液循环中被降解，同时降低系统性毒性，所载物质可通过凝胶降解、溶胀扩散或破坏相互作用的方式释放，具备良好生物相容性与高稳定性，经表面修饰可获得特定组织靶向能力。
树枝状聚合物是具有可控体积与形状的高度分支三维结构，具备低黏度、高溶解度、高反应性及易修饰、低成本、适合规模化生产等优势，常见类型包括聚酰胺胺、聚丙烯亚胺树枝状聚合物、聚赖氨酸树枝状聚合物、碳硅烷树枝状聚合物等，药物可封装于其内部空腔或结合于表面官能团，还可通过引入不同化学基团调节其理化性质，适用于抗肿瘤药物递送。
除上述两类主流载体外，还包括白蛋白结合纳米颗粒与细胞外囊泡类载体。白蛋白结合纳米颗粒来源广泛、成本低、生物相容性与可降解性好，表面含巯基、氨基、羧基等多种官能团，可结合不同配体分子，已有Abraxane™、Pazenir™等白蛋白结合型紫杉醇获批用于转移性乳腺癌、胰腺癌及非小细胞肺癌治疗。细胞外囊泡（外泌体与微囊泡）具备纳米尺寸、良好生物相容性、低免疫原性及固有细胞间通讯靶向能力，工程化外泌体已从临床前模型推进至早期临床试验，如负载MAGE肿瘤抗原的自体树突细胞外泌体用于非小细胞肺癌治疗时，可在部分患者中诱导免疫反应且耐受性良好，目前虽无外泌体产品获批用于癌症治疗，但多项Ⅰ期研究的开展证实了其临床应用潜力。
纳米药物递送系统的优势
与传统药物递送系统（片剂、胶囊、口服液、软膏等）相比，纳米药物递送系统可提升所载药物溶解度与稳定性、延长体内循环时间、提高生物利用度并减少药物不良反应，还可通过表面修饰实现细胞甚至亚细胞层面的靶向递送。
提升所载药物的溶解度与稳定性
天然抗肿瘤活性植物成分（如姜黄素、白藜芦醇、人参皂苷等）水溶性极差，进入体内后半衰期短、代谢排泄快，难以充分发挥疗效，纳米材料可将疏水性药物包裹于内部，在提升溶解度的同时避免药物被蛋白酶或其他酶降解，增强药物稳定性。此外，核酸、蛋白等生物活性分子本身稳定性差，易被体内快速降解，纳米载体可保护其不被降解，延长其在全身循环中的半衰期，提升所载药物的疗效。
增强肿瘤部位的渗透与滞留效应
肿瘤组织因新生血管过度增生、结构不规则，通透性显著高于正常组织，且缺乏有效淋巴回流系统，使得纳米药物可穿透肿瘤组织并滞留其中，实现肿瘤部位的药物富集，相比游离药物具备更高的肿瘤渗透性、更强的药物蓄积能力与EPR效应，从而被动沉积于肿瘤部位，增强抗肿瘤药效。
实现多药物同步递送
纳米药物递送系统可通过同一载体共递送两种及以上理化性质、药理作用与治疗机制不同的物质，包括化疗药物、基因及其他抗肿瘤制剂，实现多药物同步递送至肿瘤部位，提升抗肿瘤疗效并减少耐药发生。例如共包封紫杉醇与雷帕霉素的纳米药物对乳腺癌荷瘤小鼠的治疗效果优于单药负载纳米制剂；氟尿苷可与苯达莫司汀或喜树碱通过酯键结合自组装形成多药负载的两亲性纳米颗粒，进入肿瘤细胞后通过水解快速分解释放药物，实现更高抗癌效率；还可同时将化疗药物与microRNAs、小干扰RNA或质粒DNA等基因治疗制剂共递送，破坏多药耐药信号通路，克服肿瘤多药耐药问题。
实现靶向药物递送
纳米药物递送系统可基于肿瘤微环境特征（低pH、缺氧、高谷胱甘肽（GSH）、高活性氧（ROS）、特定酶异常表达）设计内源性刺激响应型载体，也可设计光、磁、超声、温度响应的外源性刺激响应型载体，同时可通过在纳米载体表面偶联抗体、肽、蛋白、核酸、多糖等配体，利用肿瘤细胞表面高表达的受体（转铁蛋白受体（TfR）、叶酸受体（FR）、表皮生长因子受体（EGFR）等）实现主动靶向，提升纳米载体与癌细胞的特异性识别能力。
纳米药物递送系统的被动靶向
内源性刺激响应
pH响应：健康组织细胞外液pH严格维持在7.35~7.45，而肿瘤组织因血供不足、缺氧导致无氧糖酵解增强，乳酸大量产生且无法及时排出，微环境呈酸性（pH 6.3~7.0），据此可设计含酯键、羧基、缩醛、咪唑基、酰胺键、硼酸酯键等pH敏感键的纳米载体，在正常生理条件下结构稳定，酸性条件下发生水解断裂，加速药物释放，实现肿瘤部位靶向释药。
缺氧响应：50%~60%的实体瘤内部因癌细胞快速增殖导致氧供不足，氧分压（pO2）可降至0~2.5 mmHg，形成从肿瘤中心到外周的氧梯度，据此可设计对疏水性硝基咪唑、醌类、硝基芳烃偶氮苯衍生物等缺氧敏感基团响应的纳米载体，其在正常生理环境中稳定，进入缺氧肿瘤微环境后被还原为氨基芳香族化合物，触发药物释放。
氧化还原响应：肿瘤细胞为维持氧化还原稳态，抗氧化能力显著增强，GSH水平约为正常组织的4倍，肿瘤细胞内GSH浓度（2~10 mM）约为细胞外（2~20 μM）的100~1000倍，据此可设计含二硫键、硒键等还原性反应键的纳米载体，在低GSH环境中稳定，在高GSH的肿瘤组织或细胞内发生键断裂，实现药物胞质或核内靶向释放。
ROS响应：肿瘤细胞内因氧分压降低与超氧化物歧化酶过表达，ROS水平显著升高，据此可设计含硫醚/硫化物、硫酮、硒化物、二硒化物、芳基硼酸酯等ROS敏感基团的纳米载体，在正常ROS水平下处于“失活”状态，在肿瘤高ROS水平下被激活，通过改变纳米材料溶解度或破坏化学键稳定性实现药物释放。
酶响应：肿瘤组织中组织蛋白酶B（Cat-B）、基质金属蛋白酶（MMPs）、磷脂酶C（PLC）等特定酶的表达显著高于正常组织，据此可设计酶响应型纳米载体，例如将MMP响应肽GPLGVRGDG引入共聚物制备的聚乙二醇（PEG）-GPLGVRGDG-PDLLA胶束负载紫杉醇后，在MMP-2存在下肽键断裂释放药物，在荷瘤小鼠中表现出更强的抗肿瘤活性；含磷键的磷酰胺（PAD）树枝状聚合物可被PLC降解，PLC表达越高，所载阿霉素的释放速度越快。
外源性刺激响应
除内源性刺激响应外，还可设计光、磁、超声、温度响应的外源性刺激响应型纳米药物递送系统。
光响应：基于含光敏结构的药物前体在光照下发生光解离、光异构化或光敏化反应，实现药物释放，光刺激可时空精准调控，使纳米材料在靶部位受光照射后释放药物。光解反应指光辐照后纳米载体光反应部分的化学键断裂，常用光解基团包括2-硝基苄基、三苯甲烷、偶氮磺酸盐、苯甲基酯等；光异构化指光照后纳米载体结构发生顺反异构转变，常用光异构化物质包括螺恶嗪与偶氮苯。例如含肿瘤靶向光敏剂IR780的脂质体水凝胶可有效递送IR780至皮下肿瘤与深部转移灶，激光照射后显著抑制肿瘤生长。
磁响应：利用交变磁场调控磁性纳米载体在肿瘤区域可控释放药物，提升局部药物浓度，保护正常组织细胞。磁性纳米颗粒（MNPs）通常由治疗药效部分与磁性部分组成，磁性部分多为铁氧体、金属合金或铁基磁性氧化物，其中四氧化三铁磁性纳米颗粒因磁性能优异、毒性低、生物相容性好、成本低，是应用最广泛的磁性纳米材料。
超声响应：超声为非侵入性机械波，可穿透生物组织触发生物学效应，通过空化效应产生的气泡活动产生机械与热效应，提升纳米载体的药物渗透性与释放效率。超声参数决定机械或热效应强度，可提升细胞对非渗透性或弱渗透性药物的吸收，通过剪切力促进脂质体或胶束释放药物，还可触发温度敏感纳米载体的药物释放。例如空心二氧化硅核包裹10-羟基喜树碱、包被肿瘤细胞膜并嵌入二氢卟吩e6形成的纳米平台，在超声照射下可加速纳米颗粒内化与按需释药，延长药代动力学时间，提升肿瘤与淋巴结的药物蓄积，抑制原位肿瘤与转移淋巴结生长。
温度响应：利用纳米材料对温度的敏感性，在特定温度下发生可逆相变，改变结构或水溶性，实现靶部位药物释放。温度响应纳米材料通常具有低临界溶解温度（LCST）或高临界溶解温度（UCST），理想的热响应纳米载体在正常体温下稳定，病变部位加热后可快速释放药物，具备低毒、低成本的优势。
纳米药物递送系统的主动靶向
除基于EPR效应的被动靶向外，还可利用肿瘤细胞表面受体高表达、干细胞标志物变化及亚细胞器差异，在纳米载体表面偶联配体实现主动靶向。
靶向肿瘤细胞
与正常细胞相比，肿瘤细胞表面参与细胞增殖的相关蛋白（TfR、FR、EGFR、CD20、整合素相关蛋白（CD47）等）、糖结合蛋白、细胞黏附分子及CD44、CD133、CD271等干细胞标志物的表达水平显著升高，可将这些蛋白对应的抗体或抗体片段作为靶向配体偶联至纳米载体，通过受体介导的内吞作用进入癌细胞，最大化细胞对药物的摄取。
靶向细胞增殖相关受体：TfR在乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等多种癌细胞中高表达，转铁蛋白作为血清糖蛋白，可与TfR结合，作为靶向配体提升纳米药物被癌细胞的摄取效率，例如转铁蛋白修饰的纳米胶束Tf-Mic@SD包裹双氢青蒿素与索拉非尼后，可被肿瘤细胞识别并通过溶酶体内吞诱导铁死亡，快速清除体内外肿瘤。FR在上皮来源的肺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等肿瘤中高表达，在正常组织中几乎不表达，叶酸修饰的纳米载体可显著提升药物对癌细胞的靶向杀伤效果。EGFR与人表皮生长因子受体-2（HER-2）在头颈部癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中过表达，可作为特异性靶点，例如靶向EGFR的纳米胶束PLGA-PEG/DOX@Anti-EGFR与负载曲妥珠单抗的聚乳酸-聚乙二醇载体均可实现肿瘤主动靶向，提升抗肿瘤疗效。此外，抗CD47、抗CD20、抗Fas单克隆抗体也可作为纳米药物靶向配体，提升药物摄取与肿瘤抑制作用。
靶向糖结合蛋白：肿瘤细胞表面葡萄糖转运蛋白、唾液酸糖蛋白、凝集素受体等糖结合蛋白高表达，可将多糖或聚糖作为靶向配体，例如葡萄糖偶联的喜树碱负载醇溶蛋白纳米颗粒可通过靶向葡萄糖转运蛋白递送喜树碱至MC4-7乳腺癌细胞；半乳糖可特异性识别肝癌细胞高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPRs），半乳糖修饰的纳米载体可提升药物摄取与肝癌原位异种移植模型的肿瘤生长抑制效果；甘露糖因与凝集素有高亲和力，甘露糖修饰的层状双氢氧化物纳米复合材料可通过凝集素受体介导的内吞更高效地杀伤体外癌细胞。
靶向细胞黏附分子：整合素是一类介导细胞-细胞及细胞-细胞外基质相互作用的黏附分子，与癌细胞的增殖、侵袭、迁移密切相关，在乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中高表达，RGD序列对整合素具有严格靶向特异性，是应用最广泛的整合素靶向配体，可选择性识别αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8或α5β1整合素，实现靶向药物递送。此外，isoDGR（isoAsp-Gly-Arg）也是αvβ3整合素的结合基序，标记isoDGR肽的金纳米球可作为促炎细胞因子递送载体，通过靶向αvβ3整合素实现靶向药物递送，增强阿霉素的抗肿瘤活性。
靶向干细胞标志物：肿瘤干细胞（CSCs）是肿瘤复发与治疗耐药的主要原因，CD44是多种肿瘤干细胞的标志物，在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等肿瘤细胞表面高表达，透明质酸（HA）可特异性结合CD44受体，HA修饰的纳米载体可促进载药纳米颗粒主动靶向肿瘤细胞，还可干扰内源性HA与CD44的结合，提升肿瘤部位药物聚集。CD133是另一类干细胞标志物，A15是结合CD133的RNA适配体，可介导细胞内在化，偶联CD133的脂质聚合物可有效特异性递送载药纳米颗粒至肿瘤细胞，显著降低CD133阳性癌细胞的存活率。神经生长因子受体CD271也被证实为干细胞特异性生物标志物，在多种癌症中表达，可作为纳米药物靶向递送靶点。
靶向肿瘤亚细胞器
除靶向肿瘤细胞表面受体外，还可通过靶向线粒体、溶酶体、内质网、高尔基体、细胞核等亚细胞器发挥抗肿瘤作用。
靶向线粒体：癌细胞线粒体跨膜电位高于正常细胞，可基于此设计线粒体靶向纳米药物递送系统，常用靶向配体包括三苯基膦（TPP）、去喹啉（DQA）、线粒体穿透肽（MPP）、罗丹明、胍基、双胍等。TPP带正电的磷原子连接三个疏水性苯基，易穿过磷脂双分子层富集于线粒体基质，与抗癌药物偶联后可诱导ROS生成、降低线粒体膜电位、诱导肿瘤细胞凋亡。金、银、氧化锌纳米颗粒均可通过靶向线粒体破坏其功能，诱导肿瘤细胞凋亡。
靶向溶酶体：肿瘤细胞的溶酶体数量更多、膜更脆弱、体积更大、组织蛋白酶活性更高，其微环境pH为4.5~5，可基于此设计溶酶体靶向纳米载体，二硫键、腙键、二硝基咪唑等基团可在酸性环境下降解，实现溶酶体内的精准释药；4-(2-羟乙基)吗啉、N,N-二甲基乙二胺、二乙二醇甲醚等弱碱性基团易在酸性溶酶体环境中聚集，驱动整个化合物靶向溶酶体。此外，还可通过外源性刺激（如光照、交变磁场）改变溶酶体膜通透性（LMP
